روزوواستاتین (Rosuvastatin) دارویی از خانوادهٔ استاتین‌ها (HMG-CoA reductase inhibitors) است که در درمانِ دیس‌لیپیدمی و کاهشِ خطرِ حوادثِ قلبی‌عروقی به طورِ گسترده به کار می‌رود. این دارو به دلیلِ قدرتِ بالا در کاهشِ LDL-C و مشخصاتِ ایمنیِ قابلِ قبول، در بسیاری از راهنماهای بالینی به عنوانِ داروی اولِ انتخابی یا درمانِ تشدیدشده در بیمارانِ با خطرِ بالا توصیه میشود.
۱معرفی و دستهٔ دارویی
روزوواستاتین یک استاتینِ سنتتیکِ کاملاً جدید است که از طریقِ مهارِ رقابتیِ آنزیمِ HMG-CoA reductase، مسیرِ سنتزِ کلسترولِ کبدی را مسدود می‌کند. این مهار، بیانِ گیرنده‌های LDL روی سطحِ هپاتوسیت‌ها را افزایش می‌دهد و در نتیجه LDL-C از گردشِ خون پاک‌سازی میشود. روزوواستاتین قادر است LDL-C را تا ۵۵–۶۵٪ کاهش دهد، HDL-C را ۸–۱۴٪ افزایش و سطحِ TG را ۱۰–۳۵٪ کاهش دهد؛ این ترکیب آن را قوی‌ترین استاتینِ موجود از نظرِ اثرِ لیپیدی می‌سازد. علاوه بر اثراتِ متابولیک، این دارو اثراتِ پلئوتروپیک (pleiotropic) از جمله بهبودِ عملکردِ اندوتلیال، کاهشِ التهابِ عروقی و تثبیتِ پلاکِ آتروسکلروتیک را نیز نشان می‌دهد که بخشی از اثرِ محافظتیِ آن در کاهشِ حوادثِ قلبی‌عروقی را توضیح می‌دهد.
۲موارد مصرف
روزوواستاتین در طیفِ گسترده‌ای از بیماران با اختلالاتِ لیپیدی و خطرِ قلبی‌عروقی کاربرد دارد. مهم‌ترین اندیکاسیون‌های آن عبارتند از هیپرکلسترولمیِ اولیه (شاملِ هیپرکلسترولمیِ خانوادگیِ هتروزیگوت و هوموزیگوت)، دیس‌لیپیدمیِ مختلط، هیپرتری‌گلیسریدمی، و دیس‌بتالیپوپروتئینمی (Type III). این دارو همچنین در پیشگیریِ اولیه از حوادثِ قلبی‌عروقی در بیمارانِ با خطرِ بالا (دیابتِ نوعِ ۱ و ۲، فشارِ خونِ بالا، سیگار، سابقهٔ خانوادگیِ بیماریِ قلبیِ زودرس، یا سطحِ hsCRP بالا) و در پیشگیریِ ثانویه پس از سکتهٔ قلبی (MI)، سندرومِ حادِ کرونری (ACS)، سکتهٔ مغزی، یا بیماریِ عروقِ محیطی تجویز میشود. در هیپرکلسترولمیِ خانوادگیِ هوموزیگوت، روزوواستاتین به دلیلِ قدرتِ استثنایی به عنوانِ استاتینِ ارجح در نظر گرفته میشود.
۳دوز و نحوهٔ مصرف
روزوواستاتین به صورتِ خوراکی (PO) و یک‌بار در روز تجویز میشود. مصرفِ آن مستقل از وعدهٔ غذایی است و میتوان آن را در هر ساعتی از روز مصرف کرد. دوزِ شروع معمولاً ۵ یا ۱۰ mg/day است و در صورتِ نیاز با فاصلهٔ حداقل ۴ هفته افزایش می‌یابد. حداکثرِ دوزِ مجاز ۴۰ mg/day است و دوزِ ۸۰ mg/day در هیچ شرایطی توصیه نمی‌شود.
| اندیکاسیون | دوزِ معمول | حداکثرِ دوز |
|---|---|---|
| هیپرکلسترولمی اولیه / دیس‌لیپیدمی مختلط | 5–20 mg/day | 40 mg/day |
| پیشگیری ثانویه / ACS با شدتِ بالا | 20–40 mg/day | 40 mg/day |
| هیپرکلسترولمیِ خانوادگی هتروزیگوت (HeFH) | 20–40 mg/day | 40 mg/day |
| هیپرکلسترولمیِ خانوادگی هوموزیگوت (HoFH) | 20 mg/day | 40 mg/day |
| نارساییِ کلیهٔ شدید (eGFR <30 mL/min/1.73m²) | 5 mg/day | 10 mg/day |
| جمعیتِ آسیایی‌الاصل | 5 mg/day | 20 mg/day |
| مصرفِ همزمان سیکلوسپورین | 5 mg/day | 5 mg/day |
در نارساییِ کبدیِ فعال یا افزایشِ پایدارِ ترانس‌آمینازها، مصرفِ دارو منع دارد. در نارساییِ خفیف تا متوسطِ کبد (Child-Pugh A-B) در صورتِ غیرفعال بودنِ بیماری، تعدیلِ دوزِ خاص توصیه نمی‌شود اما پایشِ دقیق ضروری است.
۴موارد منع مصرف و احتیاط
مصرفِ روزوواستاتین در بیماریِ کبدیِ فعال یا افزایشِ غیرقابلِ توجیهِ ترانس‌آمینازها به بیش از ۳ برابرِ حدِ بالایِ طبیعی (ULN) منع مصرفِ مطلق دارد. روزوواستاتین در دستهٔ X FDA قرار دارد و در دورانِ بارداری و شیردهی کاملاً منع است؛ کلسترول برای رشد و تکاملِ جنین ضروری است و مهارِ سنتزِ آن میتواند آسیبِ جدی ایجاد کند. زنانِ در سنِ باروری باید از روشِ مطمئنِ پیشگیری از بارداری استفاده کنند و در صورتِ برنامه‌ریزی برای بارداری، دارو باید قطع شود.
از نظرِ احتیاط‌های مهم، بیمارانِ با سابقهٔ بیماریِ عضلانی، کمکاریِ تیروئیدِ درماننشده، الکلیسم، یا مصرفِ داروهای میوپاتوژنیک در معرضِ خطرِ بالاترِ عوارضِ عضلانی قرار دارند. بیمارانِ آسیایی‌الاصل به دلیلِ اختلافِ فارماکوکینتیک نیازمندِ دوزِ کمتر هستند. نارساییِ کلیه (به ویژه eGFR <30) نیازمندِ تعدیلِ دوز است.
۵عوارض جانبی
روزوواستاتین به طورِ کلی تحملِ خوبی دارد. شایع‌ترین عوارضِ گزارش‌شده شاملِ میالژی (درد یا ضعفِ عضلانی بدونِ افزایشِ معنادارِ CK)، سردرد، تهوع، درد یا ناراحتیِ شکمی، و یبوست است. این عوارض معمولاً خفیف و گذرا هستند.
مهم‌ترین عارضهٔ جدی، عوارضِ عضلانی است. میوپاتی با افزایشِ CK بیش از ۱۰ برابرِ ULN همراه با علائمِ عضلانی تعریف میشود و رابدومیولیز حالتِ شدیدتر است که با میوگلوبینوری و نارساییِ حادِ کلیه همراه است؛ هردو نادر اما جدی هستند. افزایشِ آنزیم‌های کبدی (ALT/AST) معمولاً گذرا، بی‌علامت و فاقدِ اهمیتِ بالینی است اما هپاتیتِ واقعی بسیار نادر است. مصرفِ بلندمدتِ استاتین‌ها با افزایشِ اندکِ خطرِ دیابتِ نوعِ ۲ مرتبط است که باید در برابرِ منافعِ قلبی‌عروقیِ آنها سنجیده شود. پروتئینوری (معمولاً توبولار و خوش‌خیم) با دوزهای بالا دیده میشود و به ندرت اهمیتِ بالینی دارد.
۶تداخلاتِ دارویی مهم
روزوواستاتین در مقایسه با لواستاتین یا سیمواستاتین کمتر از مسیرِ CYP3A4 متابولیزه میشود و بیشتر از طریقِ ترانسپورترهای OATP1B1 و OATP1B3 وارد هپاتوسیت‌ها میشود. این ویژگی تداخلاتِ CYP3A4-mediated را کاهش می‌دهد اما تداخلاتِ ترانسپورتری را از اهمیت می‌اندازد.
مهم‌ترین تداخل، سیکلوسپورین (cyclosporine) است که سطحِ پلاسماییِ روزوواستاتین را به شدت افزایش می‌دهد؛ در صورتِ اجتناب‌ناپذیر بودنِ مصرفِ همزمان، حداکثرِ دوز ۵ mg/day است. ژم‌فیبروزیل (gemfibrozil) خطرِ میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می‌دهد و ترجیحاً باید از ترکیبِ این دو پرهیز شود. مهارکننده‌های پروتئازِ HIV (مانندِ lopinavir/ritonavir، atazanavir/ritonavir) نیز سطحِ دارو را بالا می‌برند. روزوواستاتین اثرِ ضدِ انعقادیِ وارفارین را افزایش می‌دهد و پایشِ INR پس از شروع یا تغییرِ دوز ضروری است. آنتاسیدهای مشترکِ آلومینیوم-منیزیوم جذبِ دارو را کاهش می‌دهند و باید با فاصلهٔ حداقل ۲ ساعت مصرف شوند. داروهایی مانندِ fenofibrate و نیاسینِ با دوزِ بالا نیز ممکن است خطرِ عوارضِ عضلانی را افزایش دهند.
۷نکاتِ بالینی و پایش
پیش از شروعِ درمان، اندازه‌گیریِ پایهٔ پروفایلِ لیپیدی، ALT/AST، CK و قندِ خونِ ناشتا توصیه میشود. پاسخِ درمانی (LDL-C) معمولاً ۴ تا ۱۲ هفته پس از شروع یا تغییرِ دوز ارزیابی میشود. پایشِ روتینِ آنزیم‌های کبدی در غیابِ علائم در اکثرِ راهنماهای کنونی الزامی نیست؛ اما در صورتِ بروزِ علائمِ کبدی، بررسی ضروری است. در صورتِ میالژیِ جدید یا تشدیدشده، اندازه‌گیریِ CK باید انجام شود؛ اگر CK از ۱۰ برابرِ ULN تجاوز کرد یا علائمِ شدید وجود داشت، دارو باید فوری قطع شود و عملکردِ کلیه پایش گردد. در بیمارانِ با خطرِ بسیار بالا، هدفِ درمانی LDL-C کمتر از ۵۵ mg/dL (<۱٫۴ mmol/L) است. در صورتِ عدمِ رسیدن به هدف با روزوواستاتینِ حداکثرِ تحمل‌پذیر، اضافه‌کردنِ ezetimibe و سپس PCSK9 inhibitor مطابقِ راهنماها منطقی است.
نکته بالینی: در بیمارانِ آسیایی‌الاصل (شاملِ کره‌ای، چینی، ژاپنی، ویتنامی و فیلیپینی)، سطحِ پلاسماییِ روزوواستاتین به طورِ میانگین دو برابرِ سفیدپوستان است. FDA توصیه می‌کند در این جمعیت با ۵ mg/day شروع شود و حداکثرِ دوز به ۲۰ mg/day محدود گردد. این توصیه حتی در بیمارانِ با هدفِ LDL-C بسیار پایین (مانندِ HeFH یا پیشگیریِ ثانویه پس از ACS) نیز باید رعایت شود.