فلوکستین یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) با نیمهعمر طولانی و متابولیت فعال نورفلوکستین است؛ همین ویژگی فارماکوکینتیک آن را از سایر داروهای این گروه متمایز میکند و بروز سندرم قطع را به حداقل میرساند. جایگاه بالینی اصلی آن درمان افسردگی اساسی و چند اختلال روانپزشکی دیگر از جمله وسواس فکری-عملی است و در بسیاری از راهنماهای درمانی بهعنوان یک گزینه خط اول مطرح میشود.
۱معرفی و دستهٔ دارویی
فلوکستین از دستهٔ مهارکنندههای انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) است و با مسدود کردن بازجذب سروتونین در پایانهٔ پیشسیناپسی، غلظت سروتونین را در فضای سیناپسی افزایش میدهد. نیمهعمر حذف خود دارو در حد چند روز و نیمهعمر متابولیت فعال آن، نورفلوکستین، بهطور قابلتوجهی طولانیتر و در حد چند هفته است؛ همین نیمهعمر طولانی نسبت به سایر SSRI ها باعث میشود بروز سندرم قطع پس از فراموشی یک نوبت یا توقف ناگهانی دارو بهمراتب کمتر از داروهایی مانند پاروکستین یا ونلافاکسین باشد. فلوکستین عمدتا از مسیر کبدی و از طریق CYP2D6 متابولیزه میشود و خود نیز یک مهارکنندهٔ قوی همین آنزیم است؛ نکتهای که در تجویز همزمان با سایر داروها اهمیت بالینی زیادی دارد.
۲موارد مصرف
اندیکاسیونهای اصلی فلوکستین عبارتند از افسردگی اساسی (MDD)، اختلال وسواس فکری-عملی (OCD)، بولیمیا نروزا، اختلال پانیک با یا بدون آگورافوبیا و اختلال ملال پیش از قاعدگی (PMDD). در افسردگی اساسی، فلوکستین یکی از پرکاربردترین SSRI ها بهویژه در بیمارانی است که فعالسازی خفیف و افزایش انرژی در ابتدای درمان برایشان مطلوبتر از آرامبخشی است. در OCD معمولا به دوزهای بالاتر از دوز موثر در افسردگی نیاز است. در بولیمیا نروزا، فلوکستین تنها داروی این گروه با تایید اختصاصی برای کاهش دورههای پرخوری و رفتار جبرانی است. در PMDD میتوان دارو را بهصورت مداوم یا محدود به فاز لوتئال سیکل قاعدگی تجویز کرد.
۳دوز و نحوهٔ مصرف
دوز فلوکستین معمولا صبحها و با یا بدون غذا تجویز میشود؛ دوز صبحگاهی به دلیل اثر فعالکنندهٔ دارو و کاهش احتمال بیخوابی ترجیح داده میشود. محدودهٔ دوز درمانی در بیشتر اندیکاسیونها 20 تا 80 mg در روز است و افزایش دوز باید تدریجی و پس از گذشت چند هفته از ارزیابی پاسخ بالینی صورت گیرد، چرا که اثر کامل دارو معمولا پس از چهار تا شش هفته آشکار میشود.
| اندیکاسیون | دوز | نکته/هدف |
|---|---|---|
| افسردگی اساسی (MDD) | شروع 20 mg صبح؛ در صورت پاسخ ناکافی، افزایش تدریجی تا محدودهٔ 60 تا 80 mg | افزایش دوز فقط پس از فرصت کافی برای ارزیابی پاسخ بالینی |
| اختلال وسواس فکری-عملی (OCD) | شروع 20 mg؛ محدودهٔ هدف 40 تا 60 mg، حداکثر 80 mg | دوز موثر معمولا بالاتر از دوز مصرفی در افسردگی است |
| بولیمیا نروزا | 60 mg صبح | شروع از 20 mg و افزایش تدریجی برای بهبود تحمل گوارشی |
| اختلال پانیک | شروع با 10 mg صبح؛ هدف 20 تا 60 mg | دوز شروع پایینتر برای کاهش تشدید زودرس اضطراب |
| PMDD | 20 mg روزانه، مداوم یا محدود به فاز لوتئال | دوزبندی متناوب فاز لوتئال جایگزین دوز مداوم است |
در بیماران با پاسخ بالینی پایدار، فرم هفتگی با دوز 90 mg نیز برای فاز نگهدارنده در دسترس است. در نارسایی کبدی یا مصرف همزمان مهارکنندههای CYP2D6 یا CYP3A4، کاهش دوز یا افزایش فاصلهٔ بین دوزها توصیه میشود.
۴موارد منع مصرف و احتیاط
مصرف همزمان فلوکستین با یک مهارکنندهٔ مونوآمیناکسیداز (MAOI)، و همچنین مصرف در بازهٔ فاصلهٔ الزامی پیش یا پس از آن، منع مطلق دارد؛ ترکیب با پیموزید و تیوریدازین نیز به دلیل خطر طولانیشدن QT و افزایش سطح این داروها از مسیر مهار CYP2D6 ممنوع است. احتیاط لازم است در نارسایی کبدی (نیاز به کاهش دوز یا افزایش فاصلهٔ دوز)، سابقهٔ تشنج، سابقه یا شک به اختلال دوقطبی (خطر تحریک اپیزود مانیا یا هیپومانیا، لزوم غربالگری پیش از شروع)، گلوکوم زاویهبسته، اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان ضدانعقادها، و در سالمندان به دلیل خطر هایپوناترمی. تجویز در بارداری باید با سنجش دقیق سود در برابر خطر همراه باشد؛ مصرف در سهماههٔ سوم میتواند با سندرم سازگاری نوزادی و بهندرت علائم سروتونرژیک گذرا در نوزاد همراه باشد، و دارو در شیر مادر نیز ترشح میشود.
۵عوارض جانبی
شایعترین عوارض جانبی فلوکستین شامل تهوع، اختلالات گوارشی، بیخوابی، بیقراری و اضطراب، سردرد، لرزش، کاهش خفیف اشتها و وزن در ابتدای درمان، تعریق و اختلال عملکرد جنسی (کاهش میل جنسی، تاخیر یا فقدان ارگاسم) است؛ اختلال عملکرد جنسی شایع و یکی از دلایل اصلی قطع خودسرانهٔ دارو توسط بیمار است و باید فعالانه پرسیده شود. عوارض کمشایعتر اما با اهمیت بالینی بالا عبارتند از هایپوناترمی (بهویژه در سالمندان)، سندرم سروتونین، افزایش خطر خونریزی، آکاتیزی و در دوزهای بالا طولانیشدن QT. در نوجوانان و بزرگسالان جوان (زیر ۲۵ سال)، خطر افکار و رفتار خودکشی بهویژه در هفتههای نخست درمان و پس از هر تغییر دوز افزایش مییابد و این بیماران باید با فواصل پیگیری کوتاهتر پایش شوند؛ همین موضوع مبنای هشدار جعبهسیاه FDA برای کل گروه SSRI است.
۶تداخلات دارویی مهم
مهمترین و خطرناکترین تداخل فلوکستین، تداخل با مهارکنندههای مونوآمیناکسیداز (MAOI) است که میتواند به سندرم سروتونین شدید و بالقوه کشنده منجر شود. سایر داروهای سروتونرژیک مانند سایر ضدافسردگیها، تریپتانها، ترامادول، لینزولید و متیلنبلو نیز خطر سندرم سروتونین را افزایش میدهند و ترکیب آنها با فلوکستین باید با احتیاط و ترجیحا با پایش بالینی نزدیک انجام شود.
نکته بالینی: به دلیل نیمهعمر طولانی فلوکستین و متابولیت فعال آن، فاصلهٔ الزامی از قطع فلوکستین تا شروع یک MAOI حداقل ۵ هفته است (نه بازهٔ معمول دو هفتهای سایر SSRI ها)؛ در جهت عکس، حداقل ۱۴ روز باید از قطع MAOI تا شروع فلوکستین بگذرد. نادیده گرفتن این فاصلهٔ نامتقارن، شایعترین خطای منجر به سندرم سروتونین کشنده در تعویض دارویی است.
فلوکستین و متابولیت آن مهارکنندههای قوی CYP2D6 هستند و تداخلات متعددی از این مسیر ایجاد میکنند: کاهش تبدیل تاموکسیفن به متابولیت فعال آن (اندوکسیفن) و در نتیجه کاهش اثر ضدسرطانی آن، که مصرف همزمان را در بیماران تحت درمان با تاموکسیفن نامناسب میکند؛ افزایش قابلتوجه سطح پلاسمایی ضدافسردگیهای سهحلقهای (TCA) با خطر سمیت قلبی و آنتیکولینرژیک که نیازمند کاهش دوز TCA است؛ افزایش سطح برخی ضدآریتمیهای کلاس 1C مانند فلکائینید و پروپافنون با خطر آریتمی؛ و کاهش اثر ضددردی کدئین به دلیل کاهش تبدیل آن به مورفین. افزون بر این، فلوکستین با اختلال در عملکرد پلاکتی، خطر خونریزی بهویژه خونریزی گوارشی را در مصرف همزمان با NSAID، آسپرین یا ضدانعقادها از جمله وارفارین افزایش میدهد و در این بیماران محافظت گوارشی یا پایش دقیقتر INR باید مدنظر باشد.
۷نکات بالینی و پایش
پیش از شروع فلوکستین در هر بیمار با اختلال خلقی، غربالگری برای سابقهٔ اپیزودهای مانیا یا هیپومانیا ضروری است، چرا که SSRI بهتنهایی میتواند اپیزود مانیا را در بیمار با اختلال دوقطبی زمینهای تحریک کند. در سالمندان، بهویژه در ترکیب با دیورتیکها، سنجش سدیم سرم در هفتههای اول درمان و در صورت بروز علائم عصبی بیتوضیح (گیجی، بیحالی، سردرد) توصیه میشود. در نوجوانان و جوانان، پیگیری بالینی نزدیک (ترجیحا هفتگی) در چهار هفته نخست و پس از هر تغییر دوز، با تمرکز بر تغییر خلق، بیقراری و افکار خودکشی، الزامی است. به دلیل نیمهعمر طولانی، رسیدن به غلظت پایدار پلاسمایی و نیز بروز کامل عوارض دیرتر از سایر SSRI ها رخ میدهد و ارزیابی پاسخ درمانی نباید زودتر از چهار هفته انجام شود. در تعویض به یا از یک دارو یا مکمل سروتونرژیک دیگر، فاصلهٔ شستوشویی باید متناسب با نیمهعمر طولانی فلوکستین محاسبه شود، نه فقط دارو یا مکمل جدید. در بارداری و شیردهی، تصمیم درمانی باید فردی و بر پایهٔ سنجش سود و خطر بالینی باشد، نه توقف خودکار دارو در بیماری با پاسخ بالینی پایدار.