مترونیدازول (Metronidazole) آنتی‌بیوتیکی از دستهٔ نیترواایمیدازول‌ها است که علیه طیفِ گسترده‌ای از پروتوزوآ و باکتری‌های بی‌هوازی اثر میگذارد. این دارو از دههٔ ۱۹۶۰ در کانونِ درمانِ عفونت‌های تک‌یاخته‌ای و بی‌هوازی قرار داشته است. ترکیبِ فراهمیِ زیستیِ بالا، هزینهٔ پایین و پوششِ وسیعِ میکروبی از آن یکی از پرمصرف‌ترین داروها در عمل بالینی ساخته است.
۱معرفی و دستهٔ دارویی
مترونیدازول عضوی از خانوادهٔ نیترواایمیدازول‌ها (Nitroimidazoles) است. مکانیسمِ اثرِ آن وابسته به احیای درون‌سلولیِ گروهِ نیترو (–NO₂) به رادیکال‌های آزادِ سمی است؛ این فرآیند تنها در محیط‌های بی‌هوازی یا کم‌اکسیژن — مانندِ سیتوپلاسمِ پروتوزوآ و باکتری‌های بی‌هوازی — به‌صورتِ مؤثر رخ میدهد. رادیکال‌های حاصل با رشته‌های DNA سلولِ هدف پیوند کووالانسی برقرار کرده، ساختارِ مارپیچیِ آن را می‌شکنند و به مرگِ سلولی می‌انجامند. از آنجا که سلول‌های هوازیِ میزبان توانِ مشابهی برای احیای این گروه ندارند، انتخاب‌پذیریِ نسبتاً بالایی به سمتِ ارگانیسم‌های هدف ایجاد میشود.
مترونیدازول در کبد متابولیزه میشود و فراهمیِ زیستیِ فرمِ خوراکیِ آن نزدیک به ۱۰۰٪ است؛ این ویژگی تبدیلِ درمانِ IV به PO را — پس از پایداریِ بالینیِ بیمار — امکان‌پذیر و از منظرِ اقتصادی منطقی میکند. نیمه‌عمرِ دارو حدود ۸ ساعت است و توزیعِ وسیعی در بافت‌ها از جمله سیستمِ عصبیِ مرکزی دارد.
۲موارد مصرف
مترونیدازول در طیف گسترده‌ای از عفونت‌ها کاربرد دارد. در حوزهٔ عفونت‌های تک‌یاخته‌ای، این دارو انتخابِ اول برای درمانِ Trichomoniasis واژینال و ادراری–تناسلی، Giardiasis رودهٔ کوچک، آمیبیازِ رودهٔ بزرگ، و آبسهٔ آمیبیِ کبد به شمار می‌رود. در حوزهٔ عفونت‌های باکتریایی بی‌هوازی، این دارو علیه طیفِ گسترده‌ای از باکتری‌های بی‌هوازیِ گرم‌منفی (به‌ویژه Bacteroides fragilis) و برخی بی‌هوازی‌های گرم‌مثبت (مانندِ Clostridium spp.) فعالیتِ بالایی دارد و در درمانِ عفونت‌های داخلِ شکمی، عفونت‌های لگنی، پریودنتیتِ شدید، آبسهٔ مغزی و عفونت‌های بافتِ نرمِ بی‌هوازی به‌کار می‌رود.
مترونیدازول در درمانِ عفونتِ Clostridioides difficile — به‌ویژه اپیزودهای خفیف تا متوسط — مورد استفاده قرار می‌گیرد، هرچند vancomycin خوراکی انتخابِ اول در موارد شدید است. این دارو جزء جدایی‌ناپذیرِ رژیم‌های سه‌گانه و چهارگانهٔ ریشه‌کنیِ Helicobacter pylori نیز به شمار می‌رود. در واژینوزیسِ باکتریایی (BV) هم فرمِ خوراکی و هم فرمِ موضعیِ آن تأیید شده است. پروفیلاکسیِ قبل از جراحیِ کولورکتال در ترکیب با یک آنتی‌بیوتیک هوازی از دیگر اندیکاسیون‌های پذیرفته‌شده است.
۳دوز و نحوهٔ مصرف
| اندیکاسیون | دوز بزرگسال | مدت درمان |
|---|---|---|
| Trichomoniasis | 2 g PO × یک دوز یا 500 mg PO دو بار در روز | ۱ روز یا ۷ روز |
| Giardiasis | 250 mg PO سه بار در روز | ۵–۷ روز |
| آمیبیاز رودهٔ بزرگ | 500–750 mg PO سه بار در روز | ۷–۱۰ روز |
| آبسهٔ آمیبی کبد | 500–750 mg PO سه بار در روز | ۱۰–۱۴ روز |
| C. difficile (خفیف–متوسط) | 500 mg PO سه بار در روز | ۱۰–۱۴ روز |
| عفونت بی‌هوازی شدید | 500 mg IV هر ۸ ساعت | بر اساس پاسخ بالینی |
| واژینوزیس باکتریایی | 500 mg PO دو بار در روز یا ژل 0.75٪ واژینال یک بار در روز | ۷ روز |
| ریشه‌کنی H. pylori | 500 mg PO دو بار در روز (در رژیم ترکیبی) | ۱۰–۱۴ روز |
| پروفیلاکسی جراحی کولورکتال | 500 mg IV پیش از عمل | تک‌دوز |
در نارساییِ کبدیِ شدید (Child-Pugh C)، متابولیسمِ مترونیدازول مختل میشود؛ کاهشِ دوز به ۵۰٪ و افزایشِ فاصلهٔ دوزها (از هر ۸ به هر ۱۲ ساعت) و پایشِ دقیق توصیه میشود. در نارساییِ کلیوی، دوز معمولاً نیازی به تعدیل ندارد؛ اما در بیماران تحت همودیالیز، از آنجا که مترونیدازول و متابولیتهایش دیالیزپذیر هستند، دوز باید پس از اتمامِ جلسهٔ دیالیز تجویز شود.
۴موارد منع مصرف و احتیاط
تنها منعِ مصرفِ مطلق، سابقهٔ حساسیتِ واقعی (واکنشِ ازدیادِ حساسیت یا آنافیلاکسی) به مترونیدازول یا سایرِ نیترواایمیدازول‌ها است. مصرفِ همزمان با الکل — و حتی محصولاتِ حاویِ الکل — باید در تمامِ دورهٔ درمان و تا ۴۸ ساعت پس از آخرین دوز به‌طورِ قطعی پرهیز شود، زیرا تجمعِ استالدهید ناشی از مهارِ آلدهیددهیدروژناز منجر به واکنشِ شبهدیسولفیرام میشود که با برافروختگی، تهوع، استفراغ، تعریق و تاکیکاردی تظاهر میکند.
در بارداری، مترونیدازول از جفت عبور میکند. داده‌های اپیدمیولوژیکِ انسانی تراتوژنیسیتیِ قابلِ اثباتی نشان نمی‌دهند، اما به‌دلیلِ نتایجِ جهش‌زایی در مطالعاتِ in vitro، مصرف در سه‌ماههٔ اول با احتیاط و تنها در صورتِ ضرورتِ قطعی توصیه میشود. در شیردهی، دارو در شیرِ مادر ترشح میشود؛ برخی منابع برای دوزِ تکِ 2 g توقفِ موقتِ ۱۲ تا ۲۴ ساعتهٔ شیردهی را پیشنهاد می‌کنند، درحالی‌که برای دوره‌های چندروزه احتیاطِ بیشتری لازم است. در بیماران با بیماری‌های عصبیِ مرکزی یا سابقهٔ تشنج، خطرِ عوارضِ نورولوژیک بالاتر است و تجویز باید با پایشِ منظم همراه باشد.
۵عوارض جانبی
شایع‌ترین عوارضِ مترونیدازول گوارشی هستند: تهوع، استفراغ، بی‌اشتهایی، ناراحتیِ اپی‌گاستر، و اسهال. مصرفِ دارو همراه با غذا شدتِ این عوارض را کاهش میدهد. طعمِ فلزی در دهان — که از متابولیت‌های دارو ناشی میشود — در بسیاری از بیماران گزارش میشود و یکی از دلایلِ اصلیِ عدمِ تبعیتِ درمانی است.
از منظرِ نورولوژیک، سردرد و سرگیجه رایج‌اند. نوروپاتیِ محیطی — که با بی‌حسی، گزگز یا درد در اندام‌های انتهایی تظاهر میکند — در مصرف‌های طولانی‌مدت یا دوزهای تجمعیِ بالا گزارش شده است؛ این عارضه معمولاً برگشت‌پذیر است اما ممکن است ماه‌ها پس از قطعِ دارو ادامه داشته باشد. آنسفالوپاتیِ ناشی از مترونیدازول — با تغییراتِ مشخص در MRI شامل افزایشِ سیگنالِ T2 در سروبلوم، جسمِ پینه‌ای و ساقهٔ مغز — نادر است اما با قطعِ دارو برگشت‌پذیر می‌باشد. تغییرِ رنگِ ادرار به قهوه‌ای یا قرمزِ تیره به دلیلِ دفعِ متابولیت‌های دارو خوش‌خیم است و نیازی به قطعِ دارو ندارد.
۶تداخلات دارویی مهم
مترونیدازول مهارکنندهٔ CYP2C9 و تا حدی CYP3A4 است و از این طریق تداخل‌هایی با اهمیتِ بالینی ایجاد میکند. مهم‌ترین تداخل با warfarin است: مهارِ CYP2C9 متابولیسمِ s-warfarin را کاهش میدهد، INR را به‌سرعت بالا میبرد و خطرِ خونریزی را افزایش میدهد؛ پایشِ INR در روزهای اول درمان و تعدیلِ دوزِ warfarin ضروری است.
تداخل با لیتیوم نیز از نظرِ بالینی اهمیت دارد: مترونیدازول ترشحِ کلیویِ لیتیوم را کاهش میدهد و می‌تواند سطحِ سرمیِ آن را به حدِ سمی برساند؛ پایشِ سطحِ سرمیِ لیتیوم الزامی است. مصرفِ همزمانِ با disulfiram می‌تواند با عوارضِ روان‌پزشکیِ جدی (توهم، کنفوزیون) همراه باشد و باید اجتناب شود. القاکننده‌های CYP مانندِ phenytoin و phenobarbital می‌توانند متابولیسمِ مترونیدازول را تسریع کرده و اثربخشیِ آن را کاهش دهند. مترونیدازول متابولیسمِ 5-fluorouracil را نیز مهار میکند و می‌تواند سمیتِ هماتولوژیکِ آن را افزایش دهد. سطحِ سرمیِ cyclosporine نیز ممکن است تحتِ تأثیرِ این دارو افزایش یابد.
۷نکات بالینی و پایش
در درمانِ trichomoniasis، درمانِ همزمانِ شریکِ جنسی — بدونِ توجه به وجودِ علائم در وی — برای پیشگیری از عفونتِ مجدد ضروری است. در واژینوزیسِ باکتریایی، فرمِ ژلِ واژینالِ 0.75٪ برای بیمارانی که عوارضِ گوارشیِ سیستمیک را تحمل نمی‌کنند گزینهٔ مناسبی است.
مقاومتِ H. pylori به مترونیدازول در جوامعِ مختلف — از جمله ایران — رو به افزایش است و می‌تواند اثربخشیِ رژیم‌های حاویِ این دارو را کاهش دهد. در مناطقی که نرخِ مقاومت بالاست، رژیم‌های جایگزین یا تجویز بر اساسِ آنتی‌بیوگرام باید مدنظر قرار گیرد.
در درمان‌های طولانی‌مدت (بیش از ۳ تا ۴ هفته)، پایشِ دوره‌ایِ شمارشِ کامل خونی و آنزیم‌های کبدی توصیه میشود. بروزِ هر نشانه‌ای از نوروپاتیِ محیطی (بی‌حسی، گزگز، ضعفِ اندام‌ها) یا علائمِ مغزی (آتاکسی، کنفوزیون) باید فوراً منجر به بازنگری در ادامهٔ درمان و در اغلبِ موارد قطعِ دارو شود.
نکته بالینی: در بیمارانی که همزمان warfarin و مترونیدازول دریافت می‌کنند، INR ممکن است ظرفِ ۲ تا ۵ روز به‌طورِ قابلِ ملاحظه‌ای بالا برود. از آنجا که این تداخل قابلِ پیش‌بینی است، کاهشِ پیشگیرانهٔ دوزِ warfarin (۲۵ تا ۵۰٪) در روزِ شروعِ مترونیدازول و پایشِ INR در روزهای ۲ و ۴ درمان رویکردی محافظه‌کارانه اما منطقی است.