هموگلوبینوری شبانه پاروکسیسمال (PNH) یک بیماری کلونال اکتسابی سلول‌های بنیادی خونساز است که با همولیز داخل‌عروقی مزمن، ترومبوز در محل‌های غیرمعمول و نارسایی مغز استخوان تظاهر میکند. تشخیص دیررس خطر ترومبوز —اصلی‌ترین علت مرگ‌ومیر— را می‌افزاید؛ در حالی که امروز درمان‌های هدفمند موثری در دسترس‌اند که پیش‌آگهی را متحول کرده‌اند.
۱زمینه و اپیدمیولوژی
PNH یک بیماری نادر با شیوع تخمینی ۱۰ تا ۱۵ نفر در هر میلیون جمعیت است. در همهٔ گروه‌های سنی دیده می‌شود اما اوج بروز در دهه‌های سوم و چهارم زندگی قرار دارد و توزیع جنسی تقریباً برابر است. ارتباط قوی با آپلازی مغز استخوان (AA) وجود دارد: حدود ۳۰ درصد بیماران مبتلا به AA یک کلون PNH قابل‌اندازه‌گیری دارند. برخلاف نام بیماری، همولیز اغلب به شب محدود نیست؛ ادرار تیره (قرمز یا قهوه‌ای) بیشتر صبح‌ها دیده می‌شود و ناشی از تجمع فعال‌سازی کمپلمان در خواب است.
۲اتیولوژی و پاتوفیزیولوژی
بیماری از موتاسیون اکتسابی در ژن PIG-A روی کروموزوم X ناشی می‌شود. این ژن آنزیمی را رمزگذاری میکند که برای ساخت لنگر GPI (glycosylphosphatidylinositol) ضروری است؛ بی‌حضور این لنگر، پروتئین‌های محافظتی CD55 و CD59 روی سطح گلبولهای قرمز و پلاکت‌ها بیان نمی‌شوند. CD55 و CD59 در شرایط طبیعی فعال‌سازی کمپلمان را مهار می‌کنند؛ فقدان آن‌ها کمپلمان را از سطح سلول‌ها نمی‌راند و همولیز داخل‌عروقی مزمن ایجاد می‌شود. هموگلوبین آزاد با اکسید نیتریک پیوند می‌بندد، اختلال عملکرد اندوتلیال ایجاد میکند و خطر ترومبوز را بهشکل چشمگیری بالا میبرد.
۳تظاهرات بالینی
تابلوی بالینی PNH سه محور اصلی دارد:
- همولیز داخل‌عروقی: خستگی، تنگی نفس، زردی، ادرار تیره. درد شکمی، دیسفاژی و اختلال نعوظ نیز از تظاهرات شناخته‌شده‌اند که ناشی از کمبود اکسید نیتریک و اسپاسم عضلات صاف هستند.
- ترومبوز: اغلب در محل‌های غیرمعمول؛ ورید هپاتیک (سندرم Budd-Chiari)، ورید مزانتریک، ورید‌های مغزی و ورید پورت. ترومبوز اصلی‌ترین علت مرگ‌ومیر است.
- نارسایی مغز استخوان: پانسیتوپنی، عفونت‌های مکرر، خونریزی. این محور با AA همپوشانی قابل‌توجهی دارد.
نارسایی کلیوی مزمن از عوارض دیررس است که از تجمع هموگلوبین در لوله‌های کلیوی ناشی می‌شود.
۴رویکرد تشخیصی و ورک‌آپ
آزمون تاییدی: فلوسیتومتری خون محیطی با رنگ‌آمیزی FLAER (Fluorescent Aerolysin) بر روی گلبولهای قرمز و نوتروفیلها. نبود بیان پروتئین‌های وابسته به GPI (CD55 و CD59) تشخیص را تایید میکند. کلون ≥ ۱٪ از نظر بالینی معنادار است.
ورک‌آپ آزمایشگاهی:
- CBC با افتراقی + شمارش رتیکولوسیت
- LDH (اغلب به‌شدت بالا)، بیلیروبین غیرمستقیم، هاپتوگلوبین (کاهش یا صفر در همولیز فعال)
- آزمون Coombs مستقیم — باید منفی باشد (افتراق از کم‌خونی همولیتیک خودایمن)
- آنالیز ادرار: هموگلوبینوری، هموسیدرینوری
- آهن سرم، فریتین، فولات برای ارزیابی کمبودهای همراه
- بررسی مغز استخوان (بیوپسی) در پانسیتوپنی یا شک به AA
نکته بالینی: در هر بیمار با ترومبوز در محل‌های غیرمعمول —به‌ویژه سندرم Budd-Chiari یا ترومبوز ورید مزانتریک— فلوسیتومتری PNH اجباری است، حتی اگر هیچ نشانه‌ای از همولیز وجود نداشته باشد.
۵تشخیص‌های افتراقی
| بیماری | نکتهٔ افتراقی |
|---|---|
| کم‌خونی همولیتیک خودایمن (AIHA) | Coombs مستقیم مثبت؛ فلوسیتومتری PNH منفی |
| کم‌خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک (TTP/HUS) | شیستوسیت در اسمیر، ترومبوسیتوپنی شدید |
| آپلازی مغز استخوان (AA) | پانسیتوپنی اما فاقد کلون GPI منفی در فلوسیتومتری |
| میلودیسپلازی (MDS) | دیسپلازی مغز استخوان در بیوپسی، سیتوژنتیک اختصاصی |
| کم‌خونی سیدروبلاستیک | رنگ‌آمیزی آهن مغز استخوان: سیدروبلاست حلقوی |
۶تدبیر درمانی
مهار کمپلمان — استاندارد درمانی:
- اکولیزوماب (eculizumab): آنتی‌بادی مونوکلونال ضد C5. دوز بارگذاری: 600 mg IV هفتگی × ۴ هفته، سپس 900 mg هر ۲ هفته. همولیز داخل‌عروقی و خطر ترومبوز را به‌طور معنادار کاهش میدهد.
- راولیزوماب (ravulizumab): فرم طولانی‌اثرتر با تزریق هر ۸ هفته؛ اثربخشی مشابه و مزیت فاصلهٔ دوز بیشتر.
پیش از شروع هر دو دارو، واکسیناسیون کامل علیه مننگوکوک (سروگروپ A, C, W, Y و B) الزامی است؛ برخی مراکز پروفیلاکسی با پنی‌سیلین را نیز توصیه می‌کنند.
اقدامات حمایتی:
- جایگزینی آهن خوراکی و اسید فولیک در همولیز فعال
- ضدانعقاد (هپارین سپس وارفارین یا DOAC) در ترومبوز فعال
- تزریق گلبول قرمز شسته‌شده در بحران همولیتیک شدید
پیوند آلوژنیک سلول‌های بنیادی (HSCT):
تنها درمان قطعی؛ برای AA شدید همراه با PNH یا مقاومت به مهار کمپلمان در نظر گرفته می‌شود.
۷عوارض و پیش‌آگهی
ترومبوز اصلی‌ترین علت مرگ‌ومیر است و در بیماران درمان‌نشده در ۴۰ تا ۵۰ درصد طول عمر رخ میدهد. هایپرتانسیون ریوی، نارسایی کلیوی مزمن و تبدیل به میلودیسپلازی یا لوسمی حاد از دیگر عوارض مهم‌اند. با ظهور مهارکننده‌های کمپلمان، بقای بلندمدت در بسیاری از بیماران به جمعیت عمومی نزدیک شده است؛ با این حال پایش مادام‌العمر برای رشد مجدد کلون، عوارض دیررس و احتمال پیشرفت به بیماری‌های مغز استخوان ضروری است.