اندانسترون (Ondansetron) آنتاگونیست انتخابیِ گیرنده‌های سروتونینی نوع 5-HT3 است که نخستین‌بار در دههٔ ۱۹۸۰ برای مدیریت تهوع و استفراغ ناشی از شیمیدرمانی وارد عمل بالینی شد. این دارو به دستهٔ 5-HT3 receptor antagonists تعلق دارد و با مسدودکردن گیرنده‌های سروتونینی در مسیرهای محیطی گوارشی و ناحیهٔ مرکزی chemoreceptor trigger zone، فرایند تحریک رفلکس استفراغ را در منبع قطع میکند. پرکاربردبودن آن در محیط‌های بیمارستانی و سرپایی به اثربخشی اثبات‌شده، پروفایل عوارض قابل قبول و وجود فرم‌های متنوع تجویزی (PO، IV، ODT) باز می‌گردد.
۱معرفی و دستهٔ دارویی
اندانسترون در دستهٔ آنتاگونیست‌های 5-HT3 قرار می‌گیرد. سروتونین (5-HT) آزادشده از سلول‌های انتروکروماففین مخاط رودهٔ کوچک در پاسخ به آسیب سایتوتوکسیک یا ایسکمیک، گیرنده‌های 5-HT3 روی رشته‌های آوران وگوس را تحریک میکند و پیام تهوع را از طریق nucleus tractus solitarius به مرکز استفراغ ساقهٔ مغز منتقل می‌سازد. همزمان، سروتونین در area postrema (CTZ) که فاقد سدِّ خونی-مغزی است نیز گیرنده‌های 5-HT3 را فعال میکند. اندانسترون با اتصال رقابتی به هر دو گروه گیرنده، این مسیر را در دو سطح محیطی و مرکزی مهار میکند. برخلاف متوکلوپرامید و پرومتازین، اندانسترون تمایل معناداری به گیرنده‌های دوپامینی، موسکارینی یا هیستامینی ندارد؛ از این‌رو پروفایل عوارض اکستراپیرامیدال، خواب‌آلودگی شدید و خشکی دهان آن محدودتر است.
۲موارد مصرف
شایعترین کاربرد بالینی اندانسترون، پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ ناشی از شیمیدرمانی (CINV) در پروتکل‌های با پتانسیل امتیک بالا (مانند رژیم‌های پایه‌سیس‌پلاتین) و متوسط است. پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ پس از عمل جراحی (PONV) نیز از کاربردهای تأییدشدهٔ دارو است که جایگاه ثابتی در پروتکل‌های بی‌هوشی مدرن دارد. تهوع و استفراغ ناشی از پرتودرمانی، به‌خصوص تشعشع کلِّ بدن (TBI) یا تشعشع به ناحیهٔ شکم، اندیکاسیون سومِ تأییدشده است. استفادهٔ خارج از برچسب (off-label) شامل گاستروآنتریت حاد، hyperemesis gravidarum مقاوم به درمان و تهوع ناشی از داروهای اوپیوئیدی میشود؛ گرچه برای موردِ آخر شواهد حمایتی محدودتری وجود دارد.
۳دوز و نحوهٔ مصرف
| اندیکاسیون | دوز استاندارد بزرگسال | راهِ تجویز |
|---|---|---|
| CINV با پتانسیل امتیک بالا | 8 mg پیش از شیمیدرمانی + 8 mg هر 8 ساعت × ۱–۲ روز | IV آهسته (≥15 min) یا PO |
| CINV با پتانسیل امتیک متوسط | 8 mg پیش از شیمیدرمانی | IV یا PO |
| PONV (پیشگیری) | 4 mg در انتهای جراحی یا هنگام القا | IV آهسته |
| پرتودرمانی شکمی / TBI | 8 mg، ۱–۲ ساعت پیش از پرتو، سپس هر ۸ ساعت | PO |
| تهوع حاد (off-label) | 4 mg IV یا 8 mg PO تکدوز، قابل تکرار یک‌بار | IV / PO |
تعدیل دوز: در نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) حداکثر دوز روزانه 8 mg است، زیرا کلیرانس کبدی به‌شدت کاهش می‌یابد و تجمع دارو خطر تمدید QT را بالا می‌برد. نارسایی کلیوی نیازمند تعدیل دوز نیست و eGFR تأثیر اندکی بر فارماکوکینتیک دارد. در سالمندان دوز استاندارد قابل استفاده است، اما ارزیابی خطر تمدید QTc پیش از تجویز توصیه میشود.
۴موارد منع مصرف و احتیاط
اندانسترون در بیماران با سابقهٔ حساسیت (آلرژی) شناخته‌شده به دارو یا سایر اعضای دستهٔ 5-HT3 آنتاگونیست‌ها منع مصرف قطعی دارد. مهمترین منع مصرف مطلق، تجویز همزمان با آپومورفین است؛ این ترکیب باعث افت فشار خون عمیق میشود. در بیماران با سندرم QT طولانی مادرزادی یا اکتسابی، و نیز در کسانی که داروهای تمدیدکنندهٔ QT دریافت می‌کنند، تجویز اندانسترون باید با احتیاط جدی و پایش ECG صورت گیرد.
در بارداری، شواهد موجود در مجموع اطمینان‌بخش هستند، اما برخی مطالعات رجیستری ارتباط ضعیفی با نقص دیوارهٔ بین‌بطنی در سه‌ماههٔ اول گزارش کرده‌اند؛ بنابراین در سه‌ماههٔ اول تجویز تنها در صورت ضرورت بالینی و با ارزیابی دقیق منافع در برابر خطر انجام میشود. در شیردهی، دارو به شیر مادر ترشح میشود و داده‌های انسانی محدود است؛ استفاده فقط در صورت اجتناب‌ناپذیربودن توصیه می‌گردد.
۵عوارض جانبی
سردرد شایعترین عارضه است و در ۲۰–۳۰٪ بیماران گزارش شده. یبوست عارضهٔ رایج دیگری است که در بیماران بستری دریافت‌کنندهٔ اوپیوئید میتواند بارزتر و بالینی‌تر باشد. تمدید فاصلهٔ QTc وابسته به دوز و مهمترین عارضهٔ قلبی-عروقی است؛ دوزهای بالا (به‌ویژه 32 mg IV) با خطر Torsades de Pointes همراه‌اند و FDA از سال 2012 تجویز این دوز بهصورت تکدوز IV را ممنوع اعلام کرده است. سندرم سروتونینی واکنشی نادر اما بالقوه کشنده است که با بیقراری، میوکلونوس، هیپررفلکسی، تاکیکاردی و هیپرترمی تظاهر می‌یابد و در تجویز همزمان با داروهای سروتونرژیک احتمال آن بیشتر میشود. سایر عوارض شامل سرگیجه، احساس گرما و برافروختگی، خستگی و به‌ندرت واکنش‌های آنافیلاکتیک می‌شوند.
۶تداخلات دارویی مهم
تجویز همزمان با آپومورفین بهصورت مطلق ممنوع است. استفادهٔ همزمان با داروهای تمدیدکنندهٔ QT از جمله هالوپریدول، متادون، سیتالوپرام، فلوکونازول و کلاریترومایسین ریسک آریتمی بطنی را بهصورت افزایشی بالا می‌برد و پایش ECG در این موارد ضروری است. اندانسترون از طریق ایزوآنزیم‌های CYP3A4، CYP1A2 و CYP2D6 متابولیزه میشود؛ القاکننده‌های قوی CYP3A4 مانند ریفامپیسین، کاربامازپین و فنی‌توئین می‌توانند سطح پلاسمایی دارو را کاهش دهند و اثربخشی آن را تضعیف کنند. در تجویز همزمان با داروهای سروتونرژیک (SSRI، SNRI، تریپتانها، MAOIها) خطر سندرم سروتونینی وجود دارد و پایش بالینی الزامی است. اندانسترون از طریق بلوک گیرنده‌های 5-HT3 اثر ضددردی ترامادول را مهار میکند و در عین حال خطر سندرم سروتونینی را افزایش میدهد؛ این تداخل در مراقبت‌های پس از عمل اهمیت عملی قابل توجهی دارد.
۷نکات بالینی و پایش
نکته بالینی: تجویز تکدوز 32 mg اندانسترون بهصورت IV از سال 2012 توسط FDA ممنوع اعلام شده است. دوز IV مجاز 8 mg باید در حداقل 15 دقیقه تزریق شود؛ تزریق سریع با برادی‌کاردی گذرا و افت فشار خون همراه است.
در بیماران با عوامل خطر تمدید QT (هیپوکالمی، هیپومنیزیمی، برادی‌کاردی پایه، نارسایی قلبی، یا مصرف داروهای تمدیدکنندهٔ QT)، نوار قلب پیش و پس از تجویز توصیه میشود. سطح پتاسیم و منیزیم سرم پیش از شروع دوره‌های مکرر درمانی باید اندازه‌گیری و اصلاح گردد.
اندانسترون در کنترل CINV ناشی از رژیم‌های با پتانسیل امتیک بالا به‌تنهایی کافی نیست و در دستورالعمل‌های ASCO و NCCN در ترکیب با دگزامتازون و آنتاگونیست NK1 (آپرپیتانت یا نتوپیتانت) توصیه میشود. پایش پاسخ در 24 ساعت اول شیمیدرمانی اجازه میدهد که در صورت شکست درمانی رژیم به‌موقع تغییر یابد. در نارسایی شدید کبدی، پایش علائم تجمع دارو از جمله تمدید QT، سردرد شدید و سرگیجه ضروری است زیرا کاهش متابولیسم کبدی میتواند به غلظت‌های پلاسمایی بالاتر از حد معمول بینجامد.