بیماری پیوند علیه میزبان (Graft-versus-Host Disease) عارضه‌ای تهدیدکننده پس از پیوند آلوژنیک سلول‌های بنیادی خون‌ساز است که بدون درمان هدفمند، مرگ‌ومیر قابل‌توجهی دارد. شناخت طیف بالینی، معیارهای گریدینگ و رویکرد درمانی گام‌به‌گام برای هر پزشک درگیر در مراقبت پس از پیوند الزامی است.
۱زمینه و اپیدمیولوژی
پیوند آلوژنیک سالانه در بیش از ۳۰٬۰۰۰ بیمار در جهان انجام می‌شود. GVHD حاد در ۳۵ تا ۷۰ درصد دریافت‌کنندگان، حتی با پیشگیری استاندارد، رخ میدهد. مهم‌ترین عوامل خطر عبارتند از: ناسازگاری HLA (بیشترین تأثیر)، اهدای سلول از زن به مرد، سن بیشتر گیرنده، رژیم آماده‌سازی میلوآبلاتیو، و استفاده از سلول‌های خون محیطی به‌جای مغز استخوان یا خون بند ناف به‌عنوان منبع پیوند.
۲اتیولوژی و پاتوفیزیولوژی
فرایند GVHD در سه مرحله پیش می‌رود. رژیم آماده‌سازی آسیب بافتی ایجاد میکند که موجب رها شدن سیتوکین‌های التهابی و فعال شدن APC های میزبان می‌شود. در مرحله دوم، لنفوسیت‌های T دهنده آنتی‌ژن‌های آللوژنیک میزبان را شناسایی و فعال می‌شوند. در مرحله سوم، لنفوسیت‌های سیتوتوکسیک و سیتوکین‌هایی چون TNF-α، IL-1 و IFN-γ به اندام‌های هدف آسیب می‌زنند. ناسازگاری آنتی‌ژن‌های جزئی بافتی نیز می‌تواند حتی در تطابق کامل HLA موجب GVHD شود و این نکته اهمیت پیشگیری دارویی را توضیح میدهد.
۳تظاهرات بالینی
GVHD حاد (معمولاً تا روز ۱۰۰ پس از پیوند) سه اندام هدف اصلی دارد:
- پوست: راش ماکولوپاپولار روی تنه، کف دست و کف پا که می‌تواند به بولاسیون و اریتروم جنرالیزه پیشرفت کند.
- کبد: هایپربیلیروبینمی کلستاتیک بدون توجیه دیگر، افزایش آنزیم‌های کبدی.
- GI: اسهال آبکی فراوان، تهوع و استفراغ مقاوم، درد شکمی و در موارد شدید آیلئوس.
GVHD مزمن (معمولاً پس از روز ۱۰۰) تظاهری چندارگانه دارد و الگویی شبیه بیماری‌های اتوایمیون نشان میدهد: خشکی چشم و دهان (sicca syndrome)، تغییرات اسکلروتیک پوست، bronchiolitis obliterans در ریه، درگیری کبد و ضعف عضلانی. معیار NIH 2014 استاندارد گریدینگ GVHD مزمن است.
۴رویکرد تشخیصی و ورک‌آپ
تشخیص عمدتاً بالینی است اما تأیید هیستولوژیک توصیه می‌شود. ورک‌آپ استاندارد شامل CBC با دیفرانسیل، LFT کامل، بیلیروبین مستقیم و غیرمستقیم، کشت‌های میکروبی برای رد عفونت همزمان، PCR ویروسی (CMV، EBV، نوروویروس)، اندوسکوپی با بیوپسی در درگیری GI و بیوپسی پوست است. یافته هیستولوژیک کلیدی در GI، آپوپتوز کریپتال، و در پوست، آپوپتوز کراتینوسیت و نفوذ لنفوسیتی است.
نکته بالینی: در موارد مشکوک به GVHD گوارشی بدون اسهال آشکار، رکتوسیگموئیدوسکوپی و بیوپسی همچنان حساسیت تشخیصی بالایی دارند و صرف غیاب علامت نباید مانع نمونه‌گیری شود.
گریدینگ GVHD حاد (سیستم MAGIC/Glucksberg):
| گرید | پوست (BSA) | کبد (بیلیروبین) | GI (اسهال/روز) |
|---|---|---|---|
| I | < ۲۵٪ | < ۲ mg/dL | < ۵۰۰ mL |
| II | ۲۵–۵۰٪ | ۲–۳ mg/dL | ۵۰۰–۹۹۹ mL |
| III | > ۵۰٪ | ۳–۱۵ mg/dL | ۱۰۰۰–۱۵۰۰ mL |
| IV | اریتروم جنرالیزه / بولاسیون | > ۱۵ mg/dL | > ۱۵۰۰ mL یا درد حاد |
۵تشخیص‌های افتراقی
| بیماری | ویژگی افتراق‌دهنده |
|---|---|
| عفونت CMV یا نوروویروس | PCR یا کشت مثبت؛ هیستولوژی فاقد الگوی آپوپتوتیک GVHD |
| سمیت داروئی | ارتباط زمانی با دارو؛ ائوزینوفیلی بافتی در بیوپسی |
| Engraftment syndrome | تب و راش در دوره engraftment؛ پاسخ سریع به استروئید |
| بازگشت بیماری زمینهای | بررسی مغز استخوان و مارکرهای اختصاصی بیماری |
۶تدبیر درمانی
پیشگیری: ترکیب سیکلوسپورین یا تاکرولیموس با متوترکسات رژیم استاندارد اکثر مراکز است. PTCy (سیکلوفسفامید پس از پیوند) در پیوند هاپلوآیدنتیک جایگاه محکمی دارد و نتایج مقایسه‌پذیری با رژیم‌های سنتی نشان داده است.
خط اول — GVHD حاد گرید ≥II: متیلپردنیزولون ۱–۲ mg/kg/day وریدی. پاسخ در روز ۵ ارزیابی می‌شود؛ پیشرفت بیماری در روز ۳ یا عدم پاسخ جزئی تا روز ۷ معیار شکست خط اول است.
خط دوم — شکست استروئید: روکسولیتینیب (ruxolitinib) ۱۰ mg دوبار در روز توسط FDA برای GVHD حاد مقاوم به استروئید تأیید شده و نتایج برتری نسبت به درمان‌های سنتی نشان داده است. گزینه‌های جایگزین شامل MMF، اینفلیکسیماب، باسیلیکسیماب و ECP (فتوفرزیس برون‌پیکری) هستند.
GVHD مزمن: پردنیزولون ± سیکلوسپورین خط اول است. ایبروتینیب و روکسولیتینیب برای موارد مقاوم تأییدیه FDA دارند و در انتخاب بین آن‌ها، پروفایل عوارض و بیماری زمینهای بیمار راهنماست.
۷عوارض و پیش‌آگهی
GVHD مقاوم به استروئید مرگ‌ومیری بالای ۵۰٪ دارد. در دوره نقص ایمنی درمانی، عفونت‌های فرصت‌طلب (CMV، آسپرژیلوس، پنوموسیستیس جیرووچی) علت اصلی مرگ هستند و پروفیلاکسی ضدعفونی در طول درمان اجباری است. GVHD مزمن گسترده کیفیت زندگی را به‌شدت تحت تأثیر قرار میدهد و ناتوانی درازمدت به همراه دارد. از نظر پیش‌آگهی، GVHD خفیف با اثر GVT (Graft-versus-Tumor) همبسته است؛ سرکوب بیش از حد آن خطر عود بیماری زمینهای را بالا می‌برد و این تعادل باید در هر تصمیم درمانی لحاظ شود.