مونتهلوکاست (Montelukast) آنتاگونیستِ انتخابیِ گیرنده لوکوترینِ سیستئینیل (CysLT1) است که در دسته آنتاگونیست‌های گیرنده لوکوترین (LTRA) جای می‌گیرد. این دارو به‌دلیلِ مصرفِ خوراکیِ یک‌باردرروز، پروفایلِ ایمنیِ قابلِ قبول در طیفِ وسیعی از سنین و کارایی ثابت‌شده در آسم و رینیتِ آلرژیک، جایگاهِ محوری در فرمول‌های درمانیِ بین‌المللی دارد.
۱معرفی و دسته دارویی
مونتهلوکاست از دسته LTRA است که نخستین‌بار در ۱۹۹۸ توسطِ FDA برای پیشگیری و درمانِ نگهدارنده آسم تأیید شد. لوکوترین‌های سیستئینیل (LTC4، LTD4 و LTE4) میانجی‌های التهابیِ قدرتمندی هستند که از ائوزینوفیل‌ها، بازوفیل‌ها، ماست‌سل‌ها و ماکروفاژهای ریوی ترشح میشوند. اتصالِ این مولکول‌ها به گیرنده CysLT1 در مجاری هوایی موجبِ انقباضِ برونش، افزایشِ ترشحِ مخاط، ادمِ زیرِ مخاطی و تجمعِ ائوزینوفیل‌ها می‌شود که همگی در بیماری‌زاییِ آسم و رینیتِ آلرژیک نقشِ محوری دارند. مونتهلوکاست با رقابتِ انتخابی و برگشت‌پذیر در این گیرنده‌ها، بدونِ هیچ اثرِ آگونیستی، اثراتِ التهابی را مهار می‌کند.
از نظرِ فارماکوکینتیک، جذبِ خوراکیِ دارو سریع است و حداکثرِ غلظتِ پلاسمایی (Tmax) پس از حدودِ ۳ تا ۴ ساعت حاصل می‌شود. اتصال به پروتئین‌های پلاسما بیش از ۹۹٪ است. متابولیسمِ کبدی عمدتاً از مسیرِ CYP3A4 و CYP2C8 انجام می‌گیرد و دفعِ اصلی از طریقِ صفرا (مدفوع) است. نیمه‌عمرِ حذفی در بزرگسالانِ سالم ۲.۷ تا ۵.۵ ساعت است.
۲موارد مصرف
مونتهلوکاست در اندیکاسیون‌های تأییدشده زیر به‌کار می‌رود: پیشگیری و درمانِ نگهدارنده آسمِ مزمن در بزرگسالان و کودکانِ ≥۱۲ ماه؛ رینیتِ آلرژیکِ فصلی در افرادِ ≥۲ سال و رینیتِ آلرژیکِ دائمی در افرادِ ≥۶ ماه؛ و پیشگیری از برونکواسپاسمِ ناشی از ورزش (EIB) در بیمارانِ ≥۶ سال.
افزون بر موارد تأییدشده، مونتهلوکاست در آسمِ تشدیدشونده با آسپیرین (AERD) مؤثر است؛ زیرا مهارِ مسیرِ COX توسطِ NSAIDs متابولیسمِ اسیدِ آراشیدونیک را به سمتِ تولیدِ بیشترِ لوکوترین‌ها منحرف می‌کند و مونتهلوکاست این مسیر را در سطحِ گیرنده قطع می‌کند. در رهنمودهای GINA نیز میتوان آن را به‌عنوانِ درمانِ افزوده (add-on) بر کورتیکواستروئیدِ استنشاقی (ICS) در مراحلِ ۳ تا ۵، یا جایگزینِ LABA در بیمارانی که استفاده از ایندیکاتور استنشاقی برایشان دشوار است، در نظر گرفت.
۳دوز و نحوه مصرف
مونتهلوکاست یک‌بار در روز مصرف می‌شود و توصیه می‌شود شامگاه میل شود تا با پیکِ شبانگاهیِ ترشحِ لوکوترین‌ها همزمان باشد. در موردِ EIB، دارو باید حداقل دو ساعت پیش از ورزش مصرف شود؛ اگر بیمار از پیش دوزِ شبانه را دریافت می‌کند، نباید دوزِ اضافه‌ای در طولِ روز مصرف شود. مصرف همراه یا جدای از وعده غذایی تأثیری بر فارماکوکینتیکِ دارو ندارد.
| اندیکاسیون | گروه سنی | دوز |
|---|---|---|
| آسم / رینیت آلرژیک | بزرگسال و نوجوان ≥۱۵ سال | 10 mg PO یک‌بار در روز |
| آسم / رینیت آلرژیک | کودک ۶ تا ۱۴ سال | 5 mg (قرص جویدنی) PO یک‌بار در روز |
| آسم / رینیت آلرژیک | کودک ۲ تا ۵ سال | 4 mg (قرص جویدنی یا گرانول) PO یک‌بار در روز |
| آسم | نوزاد ۶ تا ۲۳ ماه | 4 mg (گرانول) PO یک‌بار در روز |
| پیشگیری از EIB | بزرگسال و نوجوان ≥۱۵ سال | 10 mg حداقل ۲ ساعت قبل از ورزش |
| پیشگیری از EIB | کودک ۶ تا ۱۴ سال | 5 mg حداقل ۲ ساعت قبل از ورزش |
در نارسایی کلیوی، اعم از خفیف تا شدید، تعدیلِ دوز ضروری نیست. در نارساییِ خفیف تا متوسطِ کبدی نیز نیازی به تغییرِ دوز وجود ندارد؛ اما برای نارساییِ شدیدِ کبدی داده‌ای موجود نیست و تجویز در این وضعیت باید با احتیاط صورت گیرد.
۴موارد منع مصرف و احتیاط
تنها منعِ مصرفِ مطلق، حساسیتِ شناخته‌شده به مونتهلوکاست یا هر یک از اجزای فرمولاسیون است. نکته بنیادین آن است که مونتهلوکاست برای تسکینِ حادِ برونکواسپاسم طراحی نشده و در حملاتِ حاد باید از بتا-۲ آگونیستِ کوتاه‌اثر (SABA) به‌عنوانِ داروی نجات بهره برد.
در بارداری، مونتهلوکاست در رده B (سیستمِ قدیمیِ FDA) طبقه‌بندی می‌شود. مطالعاتِ حیوانی شواهدِ تراتوژنیسیتی نشان نداده‌اند و مطالعاتِ مشاهده‌ایِ انسانی نگرانیِ ایمنیِ جدی برنیانگیخته‌اند؛ با این حال تصمیمِ تجویز باید با ارزیابیِ دقیقِ سود و خطر اتخاذ شود، چراکه کنترلِ ناکافیِ آسم خودش خطرِ جدی‌تری برای مادر و جنین دارد. دارو در شیرِ مادر ترشح می‌شود و در دورانِ شیردهی باید با احتیاط تجویز شود.
مهم‌ترین احتیاطِ بالینی، رویدادهای عصبی-روانپزشکی است که در مارسِ ۲۰۲۰ منجر به صدورِ Black Box Warning توسطِ FDA شد. این طیف شاملِ اضطراب، بی‌قراری، رفتارِ پرخاشگرانه، اختلالِ خواب، کابوس، توهم، افسردگی، و اندیشه‌ها و رفتارهای خودکشی می‌شود. احتمالِ بروزِ این عوارض باید پیش از شروعِ درمان با بیمار و در کودکان با خانواده صریحاً در میان گذاشته شود.
۵عوارض جانبی
شایع‌ترین عوارضِ گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی شاملِ سردرد، عفونتِ دستگاهِ تنفسیِ فوقانی، تب، درد شکمی، اسهال و دیسپپسی هستند که معمولاً خفیف و گذرا هستند. خستگی، راشِ جلدیِ خفیف و آرتروپاتی نیز در اقلیتی از بیماران دیده می‌شود.
طیفِ عوارضِ عصبی-روانپزشکی، که پیش‌تر ذکر شد، جدی‌ترین نگرانیِ ایمنیِ این دارو محسوب می‌شود. این رویدادها می‌توانند از ابتداییِ درمان یا پس از مدتی بروز کنند. در صورتِ ظهورِ هر یک از این علائم، توقفِ دارو باید در اولینِ گزینه‌های مدیریتی قرار گیرد.
سندرمِ چرگ-اشتراوس (Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis, EGPA) عارضه‌ای نادر اما جدی است که بیشتر در بیمارانِ آسمی دیده شده که دوزِ کورتیکواستروئیدِ سیستمیک‌شان کاهش یافته است؛ اجماعِ کنونی بر این است که این بیماران از پیش مبتلا بوده‌اند و کورتیکواستروئید علائم را می‌پوشانده است. گزارش‌هایی از افزایشِ آنزیم‌های کبدی، هپاتیتِ ائوزینوفیلیک، آنژیوادم و آنافیلاکسی نیز در ادبیاتِ پس از بازاریابی موجود است.
۶تداخلات دارویی مهم
مهم‌ترین تداخلاتِ دارویی از مسیرِ CYP3A4 و CYP2C8 می‌گذرند. ریفامپیسین، به‌عنوانِ القاگرِ قویِ CYP3A4، AUC مونتهلوکاست را تا حدودِ ۴۰٪ کاهش میدهد و می‌تواند کارایی بالینی را تضعیف کند. سایرِ القاگرهای قویِ CYP3A4 مانندِ فنوباربیتال، فنیتوئین و کاربامازپین نیز تأثیرِ مشابهی دارند. در بیمارانی که این داروها را دریافت میکنند، پاسخِ بالینی باید با دقتِ بیشتری پایش شود.
جمفیبروزیل، مهارکننده CYP2C8، AUC مونتهلوکاست را تا حدودِ ۴.۴ برابر افزایش میدهد؛ هرچند پیامدِ بالینیِ معنی‌داری از این تعامل در مطالعاتِ کنترل‌شده گزارش نشده است. مونتهلوکاست تداخلِ بالینیِ معنی‌داری با وارفارین، دیگوکسین، قرص‌های ضدِ بارداریِ خوراکی، تئوفیلین یا پردنیزولون ندارد و نیازی به تنظیمِ دوزِ همزمان در کنارِ این داروها نیست.
۷نکات بالینی و پایش
مونتهلوکاست جایگزینِ ICS در درمانِ نگهدارنده آسمِ متوسط تا شدید نیست؛ در بیمارانِ آسمی که کنترلِ کافی با ICS ندارند، این دارو به‌عنوانِ درمانِ افزوده اضافه می‌شود نه جایگزینِ آن. در آسمِ خفیفِ پایدار، به‌عنوانِ گزینه‌ای کنترلی‌جایگزین برای ICS در بیمارانِ خاص قابلِ توجه است.
پیش از آغازِ درمان، بیمار و مراقبانِ کودکان باید به‌صراحت از احتمالِ بروزِ تغییراتِ رفتاری-عاطفی آگاه شوند و سازوکاری برای گزارشِ سریعِ این علائم فراهم شود. هیچ پایشِ آزمایشگاهیِ روتینِ اجباری‌ای تعریف نشده است؛ اما در بیمارانِ دارایِ بیماری زمینه‌ایِ کبدی، پایشِ دوره‌ایِ آنزیم‌های کبدی منطقی است.
پاسخِ بالینی به مونتهلوکاست میانِ بیماران متفاوت است؛ پلی‌مورفیسم‌های ژنِ ALOX5 و سایرِ مؤلفه‌های مسیرِ لوکوترین احتمالاً در این تفاوت‌ها دخیل هستند. در صورتِ عدمِ پاسخِ کافی پس از چهار تا هشت هفته، ارزیابیِ مجددِ طرحِ درمانی و بررسیِ پایبندی به درمان ضروری است.
نکته بالینی: در بیمارانِ مبتلا به آسمِ شدید که کورتیکواستروئیدِ سیستمیک دریافت میکنند، هنگامِ کاهشِ تدریجیِ دوزِ استروئید، ظهورِ ائوزینوفیلیِ محیطی، بثوراتِ جلدی، علائمِ نوروپاتیِ محیطی یا درگیریِ قلبی می‌تواند نشانه سندرمِ چرگ-اشتراوسِ پنهان (EGPA) باشد که پیش از این توسطِ دوزِ بالای استروئید سرکوب شده بوده است. پیش از هرگونه کاهشِ استروئید در این بیماران، ارزیابیِ بالینیِ جامع ضروری است.