نارسایی مادرزادی مغز استخوان (Inherited Bone Marrow Failure Syndrome — IBMFS) گروهی از بیماری‌های ژنتیک نادر است که به علت نقص در تکثیر یا تمایز سلول‌های بنیادی خونساز ایجاد میشود. تشخیص دیرهنگام این سندرم‌ها به دلیل همپوشانی تظاهرات با آپلازی اکتسابی، خطر تأخیر در درمان مناسب و غفلت از پایش بدخیمی را افزایش می‌دهد. از این رو رویکرد تشخیصی سیستماتیک در هر بیمار با سیتوپنی غیرقابل توضیح ضروری است.
۱زمینه و اپیدمیولوژی
سندرم‌های IBMFS شامل آنمی فانکونی (FA)، آنمی دایموند‌بلک‌فن (DBA)، دیسکراتوزیس کونژنیتا (Dyskeratosis Congenita — DC)، سندرم شواخمن‌دایموند (SDS) و ترومبوسیتوپنی آمگاکاریوسیتیک مادرزادی (CAMT) می‌شوند. FA با بروز حدود ۱ در ۱۶۰٬۰۰۰ تولد شایع‌ترین نوع است؛ DBA تقریباً ۵ تا ۷ مورد در میلیون تولد دارد. سن تظاهر از دوران نوزادی (CAMT، DBA) تا اوایل بزرگسالی (برخی اشکال DC) متغیر است.
۲اتیولوژی و پاتوفیزیولوژی
هر سندرم ناشی از اختلال در مسیر بیولوژیک خاصی است:
- FA: جهش در بیش از ۲۲ ژن FANC که مسیر ترمیم DNA (در برابر پیوند بین‌رشته‌ای) را مختل می‌کنند؛ الگوی توارث اتوزومال مغلوب، به‌جز FANCB که X-linked است.
- DBA: جهش در ژن‌های کدکننده پروتئین‌های ریبوزوم (RPS19 شایع‌ترین)؛ نقص در بلوغ RNA ریبوزومی موجب آپوپتوز پیش‌رس پیشساز گلبول قرمز میشود.
- DC: اختلال در تلومراز یا محافظت از تلومر (ژن‌های DKC1، TERT، TERC)؛ کوتاه‌شدن تسریع‌یافته تلومر سلول‌های بنیادی → خستگی بنیادی.
- SDS: جهش در SBDS؛ نقص در بلوغ ریبوزوم و عملکرد نوتروفیل.
- CAMT: جهش در MPL (گیرنده ترومبوپویتین)؛ عدم تمایز مگاکاریوسیت از دوران جنینی.
۳تظاهرات بالینی
ناهنجاری‌های خارج از مغز استخوان اغلب کلید تشخیص هستند و باید در هر بیمار با سیتوپنی بی‌علت فعالانه جستجو شوند:
- FA: کوتاه‌قدی، ناهنجاری رادیوس یا شست، لکه‌های café-au-lait، ناهنجاری کلیوی، میکروسفالی؛ پانسیتوپنی معمولاً در دهه اول زندگی ظاهر میشود.
- DBA: آنمی ماکروسیتیک خالص گلبول قرمز از ماه‌های اول زندگی؛ ناهنجاری کرانیوفاسیال در ۳۰ تا ۴۰ درصد موارد.
- DC: سه‌گانه کلاسیک شامل لکودیستروفی ناخن، رتیکولاسیون پوستی و لکوپلاکی مخاطی؛ نارسایی مغز استخوان در ۸۰ درصد.
- SDS: نارسایی برون‌ریز پانکراس (استئاتوره، اختلال رشد) همراه با نوتروپنی.
- CAMT: ترومبوسیتوپنی ایزوله در نوزاد، بدون ناهنجاری ساختاری.
نکته بالینی: غیاب ناهنجاری ظاهری، FA را رد نمی‌کند — تا ۳۰ درصد بیماران FA فنوتیپ طبیعی دارند. آزمون شکست کروموزومی القاشده با دی‌اپوکسی‌بوتان (DEB) یا میتومایسین C باید در هر بیمار مشکوک به IBMFS انجام شود، حتی اگر معاینه طبیعی باشد.
۴رویکرد تشخیصی و ورک‌آپ
| مرحله | اقدام |
|---|---|
| CBC + اسمیر محیطی | تعیین الگو: پانسیتوپنی، آنمی خالص (DBA)، نوتروپنی (SDS)، ترومبوسیتوپنی ایزوله (CAMT) |
| بیوپسی مغز استخوان | ارزیابی سلولاریته، اختلال تمایز رده‌ای یا دیس‌پلازی |
| آزمون DEB/MMC | غربالگری FA از لنفوسیتهای خون محیطی — پیش از هر HSCT الزامی است |
| طول تلومر (flow-FISH) | زیر صدک دهم در لنفوسیت → مشکوک به DC |
| eADA و HbF | ابزار کمکی تشخیص DBA |
| الاستاز مدفوع | نارسایی برون‌ریز پانکراس در SDS |
| پانل ژنتیک IBMFS | تأیید مولکولی و غربالگری خانواده برای اهدای آلوژنیک |
۵تشخیص‌های افتراقی
| تشخیص | وجه افتراق |
|---|---|
| آپلازی اکتسابی (AA) | فاقد ناهنجاری مادرزادی؛ DEB منفی؛ تلومر طبیعی؛ پاسخ به ایمنوساپرسیون |
| میلودیسپلازی (MDS) | دیس‌پلازی چندرده؛ ناهنجاری سیتوژنتیک؛ سن بالاتر؛ بدون سابقه ژنتیک خانوادگی |
| کمبود B12 یا فولات | ماکروسیتوز قابل‌اصلاح با درمان؛ مغز استخوان هیپرسلولار |
| لوسمی حاد | بلاست در مغز استخوان؛ شروع حاد |
۶تدبیر درمانی
پیوند سلول بنیادی خونساز (HSCT) تنها درمان قطعی برای FA، DC شدید، CAMT و SDS با سیتوپنی پیشرفته است. اندیکاسیون: پانسیتوپنی وابسته به انتقال خون یا تبدیل به MDS/AML.
- FA: رژیم آمادهسازی با دوز کاهشیافته الزامی است (حساسیت به آلکیلهکنندهها و تشعشع). اهداکننده خانوادگی HLA-compatible باید از نظر FA غربال شود.
- DBA: پردنیزولون mg/kg 2 روزانه به مدت ۴ هفته اولخط است؛ در صورت پاسخ، کاهش تدریجی تا حداقل دوز مؤثر. بیپاسخی → وابستگی به انتقال خون + ارزیابی HSCT.
- SDS: G-CSF در نوتروپنی علامت‌دار؛ آنزیم‌درمانی پانکراس برای نارسایی برون‌ریز.
- DC: اندروژن‌درمانی (داناکریپ) ممکن است پاسخ خونی موقت ایجاد کند؛ HSCT درمان قطعی است.
۷عوارض و پیش‌آگهی
خطر اصلی، تبدیل به MDS یا AML و سرطان‌های جامد است. در FA خطر سرطان سلول سنگفرشی (سر و گردن، ژنیکولوژیک) تا ۵۰ برابر جمعیت عمومی است. در DC، فیبروز ریوی و هیپرتانسیون ریوی عوارض غیرخونی تهدیدکننده حیات‌اند. پیش‌آگهی به نوع سندرم، سن تشخیص و دسترسی به HSCT وابسته است. پایش سالانه شامل CBC، بیوپسی مغز استخوان (در موارد پرخطر)، آندوسکوپی، و معاینه پوست و مخاط ضروری است.