بیماری‌های ارثی انعقادی از جمله شایع‌ترین علل خونریزی‌های غیرعادی در جمعیت هستند و تشخیص به‌موقع آن‌ها پیش از مداخلات جراحی یا رویدادهای تروماتیک اهمیت حیاتی دارد. هموفیلی A و B ناشی از نقص فاکتورهای انعقادی VIII و IX و بیماری فونویلبراند (von Willebrand disease) ناشی از اختلال کمی یا کیفی فاکتور فونویلبراند (vWF) هستند. این سه بیماری با وجود تفاوت در پاتوفیزیولوژی، ورک‌آپ مشترکی دارند و شناخت تمایزشان در تصمیم‌گیری بالینی ضروری است.
۱زمینه و اپیدمیولوژی
هموفیلی A شایع‌ترین کواگولوپاتی وابسته به X با بروز تقریبی ۱ در ۵٬۰۰۰ تولد پسر است؛ هموفیلی B نادرتر (۱ در ۳۰٬۰۰۰) و ناشی از کمبود فاکتور IX است. بیماری فونویلبراند شایع‌ترین اختلال ارثی خونریزی‌دهنده در کل جمعیت با شیوع تقریبی ۱٪ محسوب می‌شود، اما موارد علامت‌دار بالینی کمتر و حدود ۱ در ۱٬۰۰۰ نفر تخمین زده می‌شود. هر دو جنس در بیماری فونویلبراند به یک اندازه مبتلا می‌شوند.
۲اتیولوژی و پاتوفیزیولوژی
هموفیلی A و B هر دو وراثت مغلوب وابسته به X دارند و تقریباً منحصراً در مردان بیماری کامل ایجاد می‌کنند، گرچه ناقلان زن می‌توانند سطح فاکتور پایینی داشته و گاه علامت‌دار باشند. نقص فاکتور VIII یا IX مسیر داخلی انعقاد (intrinsic pathway) را مختل کرده و تشکیل لخته فیبرینی به تأخیر می‌افتد. بیماری فونویلبراند اتوزومال است (غالب در نوع ۱ و اغلب نوع ۲، مغلوب در نوع ۳)؛ vWF هم در چسبندگی پلاکت به کلاژن زیراندوتلیال نقش دارد و هم فاکتور VIII را در برابر پروتئولیز محافظت میکند — از این‌رو در انواع شدید، سطح FVIII نیز کاهش می‌یابد.
۳تظاهرات بالینی
هموفیلی با خونریزی‌های عمقی تظاهر میکند: هِماتروز (به‌ویژه زانو، آرنج، مچ‌پا) و هماتوم عضلانی شایع‌ترین‌اند؛ خونریزی داخل جمجمه نادر اما تهدیدکننده حیات است. شدت بالینی با سطح فاکتور تعریف می‌شود:
| شدت | سطح فاکتور | تظاهر معمول |
|---|---|---|
| خفیف | ۵–۴۰٪ | فقط پس از تروما یا جراحی |
| متوسط | ۱–۵٪ | خونریزی با تروماهای خفیف |
| شدید | < ۱٪ | خونریزی خودبه‌خودی |
بیماری فونویلبراند با خونریزی موکوکوتانئوس تظاهر میکند: epistaxis، منورآژی، خونریزی لثه، اکیموز آسان، و خونریزی طولانی پس از اعمال دندانپزشکی. هماتروز در آن نادر است مگر در نوع ۳ شدید.
۴رویکرد تشخیصی و ورک‌آپ
ورک‌آپ اولیه شامل CBC، PT، و aPTT است. در هر دو هموفیلی A و B، aPTT طولانی با PT و زمان خونریزی طبیعی دیده می‌شود؛ تشخیص قطعی با سنجش فعالیت فاکتور VIII یا IX تأیید می‌شود. برای افتراق هموفیلی اکتسابی از مادرزادی، آزمون میکسینگ (mixing study) ضروری است. در بیماری فونویلبراند ممکن است aPTT طبیعی یا اندکی طولانی باشد؛ پانل تشخیصی شامل سطح آنتی‌ژن vWF (vWF:Ag)، فعالیت ریستوستین (vWF:RCo) یا vWF:GPIb، سطح FVIII، و الکتروفورز مولتیمرهای vWF برای تعیین نوع است.
نکته بالینی: گروه خونی O با سطح پایه‌تر vWF همراه است و در تفسیر نتایج باید مدنظر باشد؛ خطر تشخیص نادرست بیماری فونویلبراند در این بیماران واقعی است. همچنین vWF یک پروتئین فاز حاد است و در التهاب، بارداری یا استرس می‌تواند کاذباً بالا برود.
۵تشخیص‌های افتراقی
نقص فاکتور XII و کمبود پره‌کالیکرئین هم aPTT را طولانی می‌کنند اما خونریزی‌زا نیستند. مهارکننده‌های اکتسابی فاکتور VIII (هموفیلی اکتسابی) باید با آزمون میکسینگ افتراق داده شوند — در حضور مهارکننده، اصلاح aPTT پس از انکوباسیون با پلاسمای نرمال رخ نمیدهد. ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد پلاکتی (مانند سندروم برنارد–سولیه)، و بیماری کبدی نیز در افتراق مطرح می‌شوند.
۶تدبیر درمانی
هموفیلی A: درمان انتخابی تزریق کنسانتره فاکتور VIII (ترجیحاً نوترکیب) است؛ هدف رساندن سطح به ≥ ۵۰٪ برای خونریزی‌های متوسط و ≥ ۸۰–۱۰۰٪ در خونریزی تهدیدکننده حیات. در هموفیلی A خفیف، دسموپرسین (DDAVP) با دوز ۰.۳ mcg/kg وریدی می‌تواند سطح FVIII را ۲–۵ برابر کند. پروفیلاکسی منظم در هموفیلی شدید استاندارد مراقبت است؛ emicizumab (آنتی‌بادی دوعملکردی) گزینه‌ای نوین به‌ویژه در بیماران با مهارکننده است.
هموفیلی B: کنسانتره فاکتور IX (نوترکیب)؛ دوز محاسبه‌شده دو برابر FVIII است زیرا توزیع خارج‌عروقی بیشتری دارد.
بیماری فونویلبراند: نوع ۱ پاسخ خوبی به DDAVP ۰.۳ mcg/kg وریدی می‌دهد؛ نوع ۲B بهدلیل خطر ترومبوسیتوپنی منع مصرف نسبی دارد. در نوع ۲ (سایر زیرگروه‌ها) و نوع ۳، کنسانتره vWF/FVIII استاندارد درمان است. اسید ترانگزامیک برای خونریزی‌های موکوزی مکمل مناسبی در هر سه نوع است.
۷عوارض و پیش‌آگهی
شایع‌ترین عارضه بلندمدت هموفیلی، آرتروپاتی هموفیلیک ناشی از هماتروزهای مکرر است که بدون پروفیلاکسی کافی به ناتوانی مزمن منجر می‌شود. تشکیل مهارکننده (inhibitor) علیه فاکتور تزریقی در ۲۰–۳۰٪ بیماران هموفیلی A شدید رخ می‌دهد و مدیریت آن به عوامل دورزننده (bypassing agents) مانند rFVIIa یا emicizumab نیاز دارد. بیماری فونویلبراند نوع ۱ پیش‌آگهی خوبی دارد و اغلب بدون عارضه بلندمدت است؛ نوع ۳ با خطر خونریزی مشابه هموفیلی شدید همراه بوده و نیاز به مدیریت تخصصی مرکز هموفیلی دارد.