پرهگابالین (Pregabalin) یک داروی ضدتشنج از دسته لیگاندهای alpha-2-delta کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ است که از نظر ساختاری آنالوگ GABA بوده اما فاقد اثر گابائرژیک مستقیم است. این دارو در طیف گسترده‌ای از اندیکاسیون‌های عصبشناختی، روانپزشکی و دردشناختی شامل نوروپاتی دیابتی، نورالژی پس از تبخال، صرع کانونی و فیبرومیالژی کاربرد تایید‌شده دارد. پرکاربرد بودن آن ناشی از ترکیب زیست‌دسترسی بالای خوراکی، فارماکوکینتیک خطی و اثربخشی اثبات‌شده از یک مکانیسم واحد است.
۱معرفی و دسته دارویی
پرهگابالین با اتصال انتخابی به زیرواحد alpha-2-delta کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ (VGCC) در سیستم عصبی مرکزی و محیطی اثر می‌کند. این اتصال ورود یون کلسیم به نورون‌های فعال را مهار می‌کند و در نتیجه رهاسازی نوروترانسمیترهای تحریکی از جمله گلوتامات، نوراپی‌نفرین و ماده P کاهش مییابد. همین مکانیسم واحد توضیح‌دهنده اثرهای ضددردی، ضدتشنجی و ضداضطرابی دارو است. برخلاف نامش، پرهگابالین به گیرنده‌های GABA_A یا GABA_B متصل نمی‌شود و به GABA تبدیل نمی‌گردد؛ نام آن صرفاً نشان‌دهنده ارتباط ساختاری با گاما-آمینوبوتیریک اسید است.
از نظر فارماکوکینتیک، زیست‌دسترسی خوراکی دارو بیش از ۹۰٪ است و برخلاف گاباپنتین که جذبش وابسته به ناقل‌های اشباع‌شونده است، این جذب در همه محدوده دوزهای درمانی خطی باقی می‌ماند. پرهگابالین به پروتئین‌های پلاسمایی متصل نمی‌شود، تحت متابولیسم کبدی قابل‌توجهی قرار نمی‌گیرد و تقریباً به‌صورت تغییرنیافته از طریق ادرار دفع میشود. نیمه‌عمر آن در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی حدود ۶ ساعت است.
۲موارد مصرف
پرهگابالین در درمان درد نوروپاتیک محیطی ناشی از نوروپاتی دیابتی، نورالژی پس از تبخال (postherpetic neuralgia) و درد نوروپاتیک مرکزی ناشی از آسیب نخاعی از جمله اندیکاسیون‌های اصلی تایید‌شده آن است. در حوزه صرع، این دارو به‌عنوان درمان کمکی در تشنج‌های کانونی (partial-onset seizures) با یا بدون تعمیم ثانویه در بزرگسالان توسط FDA تایید شده است. اختلال اضطراب فراگیر (Generalized Anxiety Disorder, GAD) اندیکاسیونی است که توسط EMA در اروپا تایید شده اما FDA این کاربرد را رسماً تایید نکرده است. فیبرومیالژی نیز یکی از اندیکاسیون‌های تایید‌شده FDA برای پرهگابالین است.
فراتر از موارد رسمی، این دارو به‌عنوان کمک‌درمان برای کاهش مصرف اوپیوئید در دوره پس از جراحی، سندرم پای بی‌قرار و برخی سندرم‌های درد مزمن دیگر نیز به‌کار می‌رود، هرچند اثربخشی آن در این موارد از پشتوانه شواهد ضعیف‌تری برخوردار است.
۳دوز و نحوه مصرف
پرهگابالین به صورت خوراکی (PO) در اشکال کپسول ۲۵، ۵۰، ۷۵، ۱۰۰، ۱۵۰، ۲۰۰ و ۳۰۰ mg و محلول خوراکی موجود است. مصرف با یا بدون غذا امکان‌پذیر است. دوزبندی معمول دو یا سه بار در روز است و اصل کلی تیتراسیون تدریجی از دوز پایین به دوز موثر در یک تا دو هفته توصیه میشود.
| اندیکاسیون | دوز شروع | محدوده دوز موثر | حداکثر دوز |
|---|---|---|---|
| نوروپاتی دیابتی محیطی | 50 mg سه‌بار/روز | 300 mg/day | 300 mg/day |
| نورالژی پس از تبخال | 75 mg دوبار/روز | 150–300 mg/day | 600 mg/day |
| صرع کانونی (کمکی) | 75 mg دوبار/روز | 150–600 mg/day | 600 mg/day |
| اختلال اضطراب فراگیر | 75 mg/day | 150–600 mg/day | 600 mg/day |
| فیبرومیالژی | 75 mg دوبار/روز | 300–450 mg/day | 450 mg/day |
چون دارو عمدتاً از طریق کلیه دفع میشود، تعدیل دوز بر اساس CrCl الزامی است. در CrCl بین ۳۰ تا ۵۹ mL/min، دوز روزانه به نصف کاهش مییابد. در CrCl بین ۱۵ تا ۲۹ mL/min، دوز به یکچهارم کاهش یافته و فواصل تجویز به دو بار در روز محدود میشود. در CrCl زیر ۱۵ mL/min، دوز روزانه یکچهارم دوز استاندارد و دفعات تجویز یکبار در روز است. بیماران تحت همودیالیز علاوه بر دوز پایه کاهش‌یافته، به دوز تکمیلی ۲۵ تا ۱۰۰ mg پس از هر جلسه دیالیز نیاز دارند. تعدیل دوز در نارسایی کبدی ضروری نیست.
۴موارد منع مصرف و احتیاط
تنها منع مصرف مطلق پرهگابالین، حساسیت شناخته‌شده به دارو یا هر یک از اجزای فرمولاسیون است.
در بارداری، داده‌های حیوانی نشان‌دهنده تراتوژنیسیته است و در مطالعات جمعیتی بزرگ در انسان، افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی به‌ویژه در تماس سه‌ماهه اول گزارش شده است. تجویز آن در بارداری تنها زمانی قابل‌توجیه است که سود درمانی به‌وضوح بر خطر جنینی بچربد؛ در چنین مواردی باید با بیمار مشاوره تفصیلی صورت گیرد. پرهگابالین در شیر مادر ترشح میشود و توصیه رسمی به پرهیز از مصرف در دوره شیردهی یا قطع شیردهی است.
از احتیاطات مهم دیگر، سابقه اختلال مصرف مواد به‌دلیل پتانسیل وابستگی و سوء‌مصرف دارو است. نارسایی قلبی نیز احتیاط مهمی است چون ادم ناشی از دارو ممکن است وضعیت قلبی را تشدید کند. سابقه افسردگی یا اقدام به خودکشی مستلزم پایش دقیق‌تر است، زیرا هشدار کلاس‌اثر FDA برای تمام ضدتشنج‌ها، خطر ایده‌پردازی خودکشی را پوشش میدهد. بیماران مسن به‌دلیل خطر بیشتر سرگیجه، سقوط و اختلال شناختی نیازمند دوز پایین‌تر شروع و تیتراسیون آهسته‌تری هستند.
۵عوارض جانبی
شایع‌ترین عوارض پرهگابالین سرگیجه (dizziness) و خواب‌آلودگی (somnolence) هستند که در ۲۰ تا ۳۰ درصد بیماران در هفته‌های اول مصرف رخ می‌دهند و معمولاً با گذر زمان یا کاهش موقت دوز بهبود می‌یابند. افزایش وزن و ادم محیطی، به‌ویژه در اندام‌های تحتانی، دومین عارضه شایع هستند که در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، دیابت یا اختلالات لنفاتیک اهمیت بالینی ویژهای دارند. اختلالات بینایی شامل تاری دید و دیپلوپی معمولاً برگشت‌پذیر بوده و با کاهش دوز برطرف می‌شوند.
اختلالات شناختی از جمله مه ذهنی، کاهش تمرکز و اختلال حافظه ممکن است بروز کنند و در بیماران مسن چالش‌برانگیزتر باشند. آنژیوادم گرچه نادر است اما یک عارضه جدی محسوب میشود و نیازمند قطع فوری دارو است. هنگام قطع ناگهانی، سندرم محرومیت با تظاهراتی نظیر بیخوابی، تهوع، سردرد، اضطراب و در موارد شدید تشنج ممکن است رخ دهد. از آنجا که این دارو در رده Schedule V قرار دارد، وابستگی روانشناختی و جسمانی در افراد مستعد، به‌ویژه در مصرف دوزهای بالاتر از دوز درمانی، قابل بروز است.
۶تداخلات دارویی مهم
پرهگابالین از طریق آنزیم‌های CYP کبدی متابولیزه نمی‌شود و به پروتئین‌های پلاسمایی متصل نیست؛ در نتیجه تداخلات فارماکوکینتیک مهمی ندارد. با این حال تداخلات فارماکودینامیک آن از اهمیت بالینی قابل‌توجهی برخوردار است.
جدی‌ترین تداخل، اثر هم‌افزا با داروهای افسردگ سیستم عصبی مرکزی است. ترکیب با اوپیوئیدها، بنزودیازپین‌ها، داروهای خواب‌آور و الکل خطر افسردگی تنفسی و مرگ را بهطور معناداری افزایش میدهد؛ FDA در سال ۲۰۱۹ هشدار Black Box خاصی درباره ترکیب پرهگابالین با اوپیوئیدها صادر کرد. مصرف همزمان با تیازولیدین‌دیون‌ها مانند rosiglitazone و pioglitazone میتواند افزایش وزن و ادم ناشی از هر دو دارو را تشدید کند. استفاده همزمان با مهارکننده‌های ACE نیز خطر آنژیوادم را بالا می‌برد و باید با احتیاط تجویز شود. پرهگابالین فاقد تداخل شناخته‌شده با وارفارین است و بر INR تأثیر نمی‌گذارد.
۷نکات بالینی و پایش
نکته بالینی: پرهگابالین هرگز نباید بهطور ناگهانی قطع شود. کاهش تدریجی دوز در حداقل دو هفته—و ترجیحاً چهار هفته در مصرف طولانیمدت—ضروری است تا از سندرم محرومیت، از جمله خطر تشنج، پیشگیری شود.
پیش از شروع پرهگابالین، ارزیابی عملکرد کلیه (eGFR یا CrCl) برای تعیین دوز مناسب الزامی است. پایش منظم وزن و ادم اندام‌های تحتانی در طول درمان، به‌ویژه در بیماران قلبی یا دیابتی، توصیه میشود. بیماران باید درباره خطر رانندگی و کار با ماشین‌آلات سنگین در هفته‌های اول مصرف آگاه شوند. پایش نشانه‌های افسردگی و افکار خودکشی بر اساس هشدار کلاس‌اثر FDA در تمام مصرف‌کنندگان ضدتشنج‌ها ضروری است.
در بیماران با سابقه اختلال مصرف مواد، تجویز با احتیاط بیشتر، تعداد نسخه‌های کمتر و پایش منظم‌تر صورت گیرد. بروز ادم ناگهانی، تاول‌های پوستی یا تورم صورت، لب‌ها و زبان باید فوراً به‌عنوان آنژیوادم احتمالی تلقی شده و دارو قطع گردد. در بیماران مسن، به‌ویژه آنهایی که داروهای دیگر افسردگ CNS مصرف میکنند، ارزیابی خطر سقوط بخشی از پایش دوره‌ای باید باشد.