نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (Myeloproliferative Neoplasms — MPN) گروهی از اختلالات کلونال سلول بنیادی هماتوپویتیک هستند که با تکثیر نامناسب یک یا چند رده سلولی خونی مشخص میشوند. اهمیت بالینی آن‌ها از دو جهت است: ترومبوز که برجسته‌ترین علت مرگ‌ومیر در اشکال غیر-CML است، و پتانسیل تبدیل به لوسمی حاد که پیش‌آگهی را به‌شدت وخیم می‌کند.
۱زمینه و اپیدمیولوژی
MPNهای کلاسیک چهار نوع اصلی دارند: پلی‌سیتمی‌ورا (PV)، ترومبوسیتمی اساسی (ET)، میلوفیبروز اولیه (PMF) و لوسمی میلوئید مزمن (CML). CML با کروموزوم فیلادلفیا تعریف میشود و از سه بیماری دیگر — که «MPNهای فیلادلفیا-منفی» نامیده میشوند — جدا مدیریت می‌گردد.
شیوع ET حدود ۲–۳ در ۱۰۰,۰۰۰ نفر، PV کمی کمتر، و PMF نادرتر (۰.۵–۱ در ۱۰۰,۰۰۰) است. اوج تشخیص در دهه پنجم تا ششم زندگی است، اگرچه ET در زنان جوان‌تر نیز دیده میشود.
۲اتیولوژی و پاتوفیزیولوژی
محور پاتوژنز MPNهای فیلادلفیا-منفی، فعال‌سازی مداوم مسیر JAK-STAT است. جهش JAK2 V617F در بیش از ۹۵٪ موارد PV، ~۵۵٪ ET و ~۶۰٪ PMF وجود دارد. در بیماران فاقد این جهش، جهش‌های CALR (اگزون ۹) یا MPL W515 شایع‌ترند؛ هر سه جهش در نهایت از همان مسیر سیگنالینگ عبور می‌کنند.
CML از ترانسلوکاشن t(9;22)(q34;q11) ناشی میشود که ژن کیمریک BCR-ABL1 را می‌سازد — یک تیروزین‌کیناز با فعالیت خودمختار که تکثیر سلولی مهارنشده ایجاد می‌کند. تابش یونیزان تنها عامل محیطی شناخته‌شده برای افزایش خطر CML است.
۳تظاهرات بالینی
تظاهرات بر اساس رده سلولی غالب متفاوت است:
- PV: پلتور، سردرد، سرگیجه، پروریتوس آبی (aquagenic pruritus)، اریتروملالژی، و ترومبوز وریدی یا شریانی
- ET: غالباً بدون علامت؛ گاهی سردرد، اریتروملالژی، یا اپیزودهای ترومبوتیک و خونریزی موکوکوتانئوس
- PMF: خستگی شدید، تعریق شبانه، کاهش وزن، اسپلنومگالی بارز، کم‌خونی، و لوکواریتروبلاستوز در گستره خون محیطی
- CML: لوکوسیتوز قابل توجه با بازوفیلی، اسپلنومگالی، و علائم عمومی (تب، تعریق شبانه، کاهش وزن)
نکته بالینی: پروریتوس پس از تماس با آب در غیاب علت پوستی، نشانه‌ای اختصاصی برای PV است و باید فوری با CBC و هماتوکریت ارزیابی شود؛ نادیده‌گرفتن آن به‌ویژه در سنین میانسالی به تاخیر تشخیصی پرهزینه می‌انجامد.
۴رویکرد تشخیصی و ورک‌آپ
ورک‌آپ اولیه شامل موارد زیر است:
- CBC با دیفرانسیل: پلیسیتمی، لوکوسیتوز با بازوفیلی، یا ترومبوسیتوز
- JAK2 V617F (PCR کمی): اولین آزمایش مولکولار در MPNهای فیلادلفیا-منفی
- BCR-ABL1 (FISH یا RT-PCR): الزامی هرگاه CML مطرح باشد
- EPO سرم: در PV کاهش یافته، در سایرین طبیعی یا بالا
- بیوپسی مغز استخوان: برای تأیید PMF، افتراق ET از PMF پرهفیبروتیک، و staging
- LDH، اوریک اسید، فریتین: ارزیابی بار بیماری و عوارض متابولیک
معیارهای WHO 2022 برای PV سه معیار اصلی دارند: هموگلوبین بالاتر از ۱۶.۵ g/dL در مرد (یا ۱۶ در زن)، بیوپسی مغز استخوان با اریتروپویزیس افزایش‌یافته و مگاکاریوسیت‌های چندشکلی، و جهش JAK2 V617F یا اگزون ۱۲.
۵تشخیص‌های افتراقی
| حالت | ویژگی تمایزدهنده |
|---|---|
| پلیسیتمی ثانویه | EPO بالا، بدون جهش JAK2؛ علت زمینه‌ای (هیپوکسی، تومور ترشح‌کننده EPO) |
| ترومبوسیتوز واکنشی | جهش درایور ندارد؛ التهاب فعال، کمبود آهن، یا اسپلنکتومی |
| لوسمی میلوئید حاد | بلاست ≥۲۰٪ در مغز استخوان؛ گاه نتیجه تبدیل از MPN |
| میلوفیبروز ثانویه | سابقه PV یا ET شناخته‌شده؛ فیبروز grade ≥2 در بیوپسی |
| سندروم میلودیسپلاستیک | سیتوپنی با دیسپلازی؛ معمولاً بدون ترومبوسیتوز بارز |
۶تدبیر درمانی
CML: مهارکننده‌های تیروزین‌کیناز (TKI) درمان استاندارد هستند. ایماتینیب ۴۰۰ mg/روز خط اول پایه است؛ در بیماران پرخطر (اسکور Sokal یا ELTS بالا) داساتینیب ۱۰۰ mg/روز یا نیلوتینیب ۳۰۰ mg دوبار روزانه ترجیح دارد. پاسخ مولکولار هر ۳ ماه با BCR-ABL1 کمی پایش میشود.
PV: فلبوتومی دوره‌ای با هدف هماتوکریت زیر ۴۵٪، همراه با آسپرین کم‌دوز ۸۱ mg. بیماران پرخطر (سن بالای ۶۰ سال یا سابقه ترومبوز): هیدروکسیاوره ۵۰۰–۱۵۰۰ mg/روز. روکسولیتینیب ۱۰ mg دوبار روزانه در موارد مقاوم یا عدم تحمل استفاده میشود.
ET: بیماران کمخطر تنها آسپرین دریافت می‌کنند. پرخطر (سن بالای ۶۰ سال، ترومبوز قبلی، یا پلاکت بالاتر از ۱,۵۰۰,۰۰۰/µL): هیدروکسیاوره خط اول است.
PMF: تنها درمان قطعی پیوند آلوژنیک سلول بنیادی است که در بیماران زیر ۷۰ سال با DIPSS-plus intermediate-2 یا high توصیه میشود. روکسولیتینیب ۲×۲۰ mg/روز علائم و اسپلنومگالی را کنترل می‌کند و به‌عنوان پل تا پیوند نیز کاربرد دارد.
۷عوارض و پیش‌آگهی
ترومبوز شریانی و وریدی مهم‌ترین علت مرگ‌ومیر در PV و ET است. ترومبوز در وریدهای غیرمعمول (سندروم بود-کیاری، ترومبوز ورید مزانتریک) باید MPN را فوری مطرح کند. تبدیل به AML در ۱–۳٪ ET، حدود ۱۰٪ PV و تا ۲۰٪ PMF رخ می‌دهد.
PMF وخیم‌ترین پیش‌آگهی را دارد: میانه بقا در گروه پرخطر DIPSS کمتر از ۳ سال است. CML با TKI متحول شده و بقای ۱۰ ساله بالای ۸۰٪ انتظار می‌رود، اما بحران بلاستیک که در ۳–۵٪ رخ می‌دهد پیش‌آگهی بسیار بدی دارد و کموتراپی فشرده و پیوند را می‌طلبد.