کوتریموکسازول (Co-trimoxazole) ترکیبِ ثابتی از دو عاملِ ضدمیکروبی — تری‌متوپریم (Trimethoprim, TMP) و سولفامتوکسازول (Sulfamethoxazole, SMX) — با نسبتِ ۱:۵ است و به دستهٔ آنتاگونیست‌های مسیرِ سنتزِ فولاتِ باکتریایی تعلق دارد. این دارو به‌خاطرِ طیفِ پوشش وسیع، قیمتِ پایین، قابلیتِ تجویزِ خوراکی و وریدی، و اثربخشیِ مستند در بیماران با نقصِ ایمنی، جایگاهی محوری در طبِّ بالینی دارد و همچنان از پرمصرف‌ترین داروهای ضدباکتریال در سطحِ جهانی به شمار می‌رود.
۱معرفی و دستهٔ دارویی
TMP و SMX هر دو به‌طور مستقل مسیرِ سنتزِ اسیدِ فولیکِ باکتریایی را مهار می‌کنند، اما ترکیبشان اثری هم‌افزا (synergistic) ایجاد میکند. SMX با رقابت با پارا-آمینوبنزوئیک اسید (PABA)، آنزیمِ دی‌هیدروپتروئات سنتاز را بلوک میکند و از تبدیلِ PABA به دی‌هیدروپتروئیک اسید جلوگیری می‌نماید. TMP در مرحلهٔ بعدی، آنزیمِ دی‌هیدروفولات ردوکتاز (DHFR) را مهار کرده و تبدیلِ دی‌هیدروفولات به تتراهیدروفولاتِ فعال را متوقف می‌سازد. این ناکارآمدسازیِ متوالیِ دو مرحله از یک مسیر، درنهایت به کمبودِ پیش‌سازهای DNA و مرگِ باکتریایی می‌انجامد. تمایلِ TMP به DHFR باکتریایی ده‌هزار برابرِ بیشتر از DHFR پستانداران است که پایهٔ بی‌خطریِ نسبیِ دارو در انسان است. فرم‌های دارویی شاملِ قرصِ معمولی (TMP 80 mg + SMX 400 mg)، قرصِ دوقدرت (Double-Strength, DS: TMP 160 mg + SMX 800 mg) و آمپولِ وریدی برای موارد شدیدِ بستری است.
۲موارد مصرف
کوتریموکسازول طیفِ گسترده‌ای از اندیکاسیون‌های بالینی دارد. در اورولوژی، خطِّ اولِ درمانِ عفونت‌های ادراریِ غیرعارضه‌دارِ ناشی از E. coli حساس محسوب میشود، هرچند مقاومتِ بومی (local resistance) باید پیش از تجویزِ تجربی در نظر گرفته شود. در بیماران با نقصِ ایمنی — به‌ویژه مبتلایان به HIV/AIDS با CD4 زیرِ ۲۰۰ cell/µL — مهم‌ترین کاربرد، پیشگیری و درمانِ ذات‌الریهٔ Pneumocystis jirovecii (PCP) است. این دارو همچنین داروی انتخابیِ (drug of choice) عفونت‌های Stenotrophomonas maltophilia است — یک پاتوژنِ بیمارستانی که به اکثرِ آنتی‌بیوتیک‌ها ذاتاً مقاوم است. دیگر اندیکاسیون‌های مستند شاملِ نوکاردیوزیس، توکسوپلاسموزیس (به‌عنوانِ گزینهٔ جایگزین)، اسهالِ مسافرتی ناشی از Shigella، و عفونت‌های پوست و بافتِ نرمِ ناشی از سویه‌های اکتسابی از جامعهٔ MRSA (CA-MRSA) است.
۳دوز و نحوهٔ مصرف
دوز بر اساسِ مقدارِ TMP محاسبه میشود. جدولِ زیر دوزهای متداول در بزرگسالان را نشان می‌دهد:
| اندیکاسیون | دوزِ بزرگسال | مدت |
|---|---|---|
| UTI غیرعارضه‌دار | ۱ DS tab PO BID | ۳ روز (زنان) / ۷ روز (مردان) |
| پیلونفریت / UTI عارضه‌دار | ۱ DS tab PO BID | ۷–۱۴ روز |
| درمانِ PCP | TMP 15–20 mg/kg/day IV/PO ÷ q6–8h | ۲۱ روز |
| پیشگیری از PCP | ۱ DS tab PO روزانه یا ۳ بار/هفته | مادامِ اندیکاسیون |
| نوکاردیوزیس | TMP 10–15 mg/kg/day PO/IV ÷ q6–12h | ≥ ۶ ماه |
| Stenotrophomonas | TMP 8–15 mg/kg/day IV/PO ÷ q6h | ۱۴–۲۱ روز |
در نارساییِ کلیه: در eGFR ۳۰–۵۰ mL/min دوزِ معمول قابلِ تجویز است؛ در eGFR ۱۵–۳۰، دوز ۵۰٪ کاهش مییابد؛ در eGFR < ۱۵ مصرف توصیه نمیشود، مگر در PCP تهدیدکنندهٔ حیات با پایشِ دقیق در مراکزِ تخصصی. در نارساییِ کبدی خفیف تا متوسط، تعدیلِ دوزِ رسمی تعریف‌نشده است؛ در نارساییِ شدید از مصرف پرهیز میشود.
۴موارد منع مصرف و احتیاط
مصرفِ کوتریموکسازول در حساسیتِ شناخته‌شده به سولفونامیدها یا TMP، کمبودِ شدیدِ فولات با کم‌خونیِ مگالوبلاستیک، کمبودِ G6PD، نارساییِ شدیدِ کبدی و نارساییِ کلیویِ پیشرفته (eGFR < ۱۵) بدونِ امکانِ پایش، ممنوع است. در بارداری، دارو در سه‌ماههٔ اول به‌دلیلِ آنتاگونیسمِ فولات و احتمالِ نقصِ لولهٔ عصبی، و در سه‌ماههٔ سوم به‌دلیلِ رقابتِ SMX با بیلی‌روبین و خطرِ کِرنیکتروس در نوزاد، ممنوع است؛ در سه‌ماههٔ دوم تنها در صورتِ اجبارِ بالینیِ مستند تجویز میشود. در شیردهی، دارو بهطورِ قابلِ‌توجهی در شیرِ مادر دفع میشود و در نوزادانِ نارس، کم‌وزن یا دارایِ نقصِ G6PD احتیاطِ جدی لازم است.
۵عوارضِ جانبی
شایع‌ترین عوارضِ گوارشی — شاملِ تهوع، استفراغ، بی‌اشتهایی و اسهال — معمولاً خفیف‌اند و با مصرفِ دارو همراه با غذا کاهش می‌یابند. در پوست، راشِ ماکولوپاپولار شایع‌ترین تظاهرِ آلرژیک است؛ در بیماران HIV-positive شیوعِ راش به ۵۰–۷۰٪ می‌رسد. واکنش‌های شدیدِ پوستی مانندِ سندرمِ استیونس-جانسون (SJS) و نکرولیزِ اپیدرمیِ سمی (TEN) نادر اما تهدیدکننده‌اند و در صورتِ بروز دارو باید فوراً قطع شود. از منظرِ هماتولوژیک، ترومبوسیتوپنی، لکوپنی و کم‌خونیِ مگالوبلاستیک در مصرفِ طولانی‌مدت یا در بیماران با ذخیرهٔ فولاتِ پایین دیده میشود. یکی از اثراتِ کلیویِ شایع، افزایشِ کراتینینِ سرمی است که ناشی از مهارِ ترشحِ توبولیِ کراتینین توسطِ TMP است — نه کاهشِ واقعیِ GFR — و در غیابِ سایرِ شواهدِ آسیبِ کلیوی لزوماً نگرانکننده نیست. هیپرکالمی به‌دلیلِ اثرِ آمیلوراید-مانندِ TMP بر کانال‌های سدیمِ اپیتلیالیِ کلیه، به‌خصوص در بیمارانِ دریافت‌کنندهٔ مهارکننده‌های ACE یا ARB، یک عارضهٔ الکترولیتیِ مهم است.
۶تداخلاتِ دارویی مهم
مهم‌ترین تداخل، اثرِ مهارکنندگیِ TMP-SMX بر CYP2C9 است که موجبِ کاهشِ کلیرانسِ وارفارین و بالارفتنِ معنادارِ INR میشود؛ پایشِ INR ۲–۳ روز پس از شروع یا تغییرِ دوز الزامی است. مصرفِ همزمان با متوترکسات، به‌دلیلِ رقابت در مسیرِ فولات، خطرِ سمیتِ مغزِ استخوان را بهطورِ قابلِ‌توجهی افزایش می‌دهد. اثرِ آمیلوراید-مانندِ TMP در ترکیب با مهارکننده‌های ACE، ARB، اسپیرونولاکتون یا هپارین می‌تواند به هیپرکالمیِ جدی منجر شود. SMX با مهارِ CYP2C9 متابولیسمِ فنیتوئین را کند کرده و سطحِ سرمیِ آن را افزایش می‌دهد. با سیکلوسپورین، سطحِ این دارو کاهش مییابد در حالی که نفروتوکسیسیتیِ همزمان افزایش پیدا میکند.
۷نکاتِ بالینی و پایش
پیش از شروعِ درمان، ثبتِ وضعیتِ عملکردِ کلیه، الکترولیت‌ها (به‌ویژه پتاسیم) و CBC ضروری است. در درمان‌های کوتاه‌مدت و در بیمارانِ سالم پایشِ روتین معمولاً لازم نیست؛ اما در مصرفِ طولانی‌مدت، CBC، BMP و کراتینین هر ۴–۶ هفته بررسی شوند. در بیمارانِ دریافت‌کنندهٔ وارفارین، INR ۲–۳ روز پس از شروعِ TMP-SMX کنترل شود. پتاسیمِ سرم در گروه‌های پرخطر — بیماران با نقصِ ایمنی، دریافت‌کنندگانِ مهارکننده‌های RAAS، مبتلایان به نارساییِ کلیوی — در روزِ سوم تا پنجمِ درمان اندازه‌گیری شود. توجه به ماهیتِ کاذبِ افزایشِ کراتینین برای پیشگیری از قطعِ غیرضروریِ دارو اهمیتِ عملیِ بالایی دارد.
نکتهٔ بالینی: TMP با مهارِ ترشحِ توبولیِ کراتینین، در اکثرِ بیماران افزایشِ کراتینینِ ۰.۱–۰.۳ mg/dL ایجاد میکند که GFR واقعی را منعکس نمیکند؛ Cystatin C در دورهٔ درمان تغییرِ معناداری ندارد. قطعِ دارو تنها بر اساسِ این افزایشِ ایزوله — بدونِ سایرِ شواهدِ آسیبِ کلیوی — توجیهِ بالینی ندارد.