پروتئینوز آلوئولار ریه (Pulmonary Alveolar Proteinosis) یک اختلال نادر ریوی است که با تجمع ماده لیپوپروتئینی مشتق از سورفکتانت در فضای آلوئولار مشخص می‌شود. پاکسازی ناکافی این ماده توسط ماکروفاژهای آلوئولار، به اختلال پیشرونده تبادل گاز و هیپوکسمی می‌انجامد. با وجود نمای تصویربرداری بارز، تشخیص اغلب با تأخیر قابل توجهی همراه است.
۱زمینه و اپیدمیولوژی
شیوع PAP در حدود ۶ تا ۷ مورد در هر میلیون نفر تخمین زده می‌شود. بیماری در مردان دو تا سه برابر بیشتر از زنان دیده می‌شود و اوج بروز آن در دهه چهارم و پنجم زندگی است. سیگار کشیدن یک عامل خطر مستقل شناخته‌شده است. سه فنوتیپ اصلی وجود دارد: شکل اتوایمیون (حدود ۹۰ درصد موارد بزرگسالان)، شکل ثانویه (۵ تا ۱۰ درصد، مرتبط با بیماری زمینه‌ای)، و شکل مادرزادی (نادر، ناشی از جهش ژنتیکی در مسیر GM-CSF یا پروتئین‌های سورفکتانت).
۲اتیولوژی و پاتوفیزیولوژی
در شکل اتوایمیون، آنتی‌بادی‌های IgG ضد GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) سیگنال‌دهی این سیتوکین را مسدود می‌کنند. GM-CSF برای تمایز، بلوغ و عملکرد پاکسازی ماکروفاژهای آلوئولار ضروری است؛ بنابراین نبود این سیگنال مستقیماً به تجمع سورفکتانت در فضای آلوئولار منجر می‌شود.
در شکل ثانویه، بیماری‌های زمینه‌ای مانند بدخیمی‌های خونی (بهویژه MDS و AML)، نقص ایمنی اکتسابی، پیوند سلول‌های بنیادی، و قرار گرفتن در معرض گرد و غبار سیلیس، تیتانیوم یا آلومینیوم می‌توانند عملکرد ماکروفاژها را مختل کنند.
۳تظاهرات بالینی
بیشتر بیماران با تنگی نفس تدریجی حین فعالیت و سرفه خشک مراجعه می‌کنند. خستگی و کاهش تحمل فعالیت شایع است. در معاینه، هیپوکسمی حین فعالیت یا در استراحت دیده می‌شود، اما یافتههای آسکولتاتوری اغلب طبیعی یا حداقل هستند. این ناهمخوانی بین نمای بالینی نسبتاً خفیف و یافتههای تصویربرداری بارز، یکی از نشانه‌های کمک‌کننده به تشخیص است. انگشتان چماقی و سیانوز تنها در موارد پیشرفته دیده می‌شوند.
نکته بالینی: اگر HRCT نمای crazy paving نشان میدهد ولی بیمار از نظر بالینی نسبتاً پایدار است و سمع ریه طبیعی دارد، PAP باید اول در فهرست افتراقی قرار بگیرد.
۴رویکرد تشخیصی و ورک‌آپ
HRCT قفسه سینه الگوی crazy paving را نشان میدهد: تجمع شیشه‌مات (ground-glass opacity) همراه با ضخامت سپتاهای بین‌لوبولار در توزیع جغرافیایی مشخص. این نما اختصاصی نیست، اما در زمینه بالینی مناسب، مشکوک‌کننده است.
برونکوسکوپی با شستشوی برونکوآلوئولار (BAL) مایع شیری و کدر تولید میکند که در رنگآمیزی PAS (Periodic Acid-Schiff) مثبت است. این یافته تشخیصی تقریباً قطعی است و در بیشتر موارد نیاز به بیوپسی ریه را برطرف میکند.
سنجش آنتیبادی ضد GM-CSF در سرم (تیتر بالاتر از حد طبیعی آزمایشگاه) شکل اتوایمیون را از ثانویه افتراق میدهد. ورک‌آپ تکمیلی شامل CBC، LDH (که اغلب افزایش می‌یابد)، اسپیرومتری (الگوی محدودکننده) و DLCO (که معمولاً کاهش یافته است) است.
۵تشخیص‌های افتراقی
| بیماری | ویژگی متمایزکننده |
|---|---|
| پنومونی انتزاعی (COP) | پاسخ به کورتیکواستروئید؛ BAL با PAS منفی |
| فیبروز ریوی ایدیوپاتیک | الگوی UIP در HRCT؛ هانی‌کامبینگ و برانکتازی کششی |
| سارکوئیدوز ریوی | لنفادنوپاتی هیلار؛ ACE بالا؛ BAL لنفوسیتیک |
| پنومونی لیپوئیدی | سابقه آسپیراسیون روغن؛ ماکروفاژهای چربی‌دار در BAL |
| ادم ریوی کاردیوژنیک | نارسایی قلبی؛ توزیع پری‌هیلار؛ پاسخ سریع به دیورتیک |
۶تدبیر درمانی
شستشوی کامل ریه (Whole Lung Lavage, WLL) درمان استاندارد است. تحت بیهوشی عمومی با لوله دو مجرایی، هر ریه به‌تناوب با حجم‌های بزرگ سرم فیزیولوژی گرم (۱۰ تا ۲۰ لیتر در هر جلسه) شستشو داده می‌شود تا مایع برگشتی شفاف شود. اکثر بیماران به یک یا دو جلسه WLL نیاز دارند، اما بازگشت بیماری در تا ۷۰ درصد موارد در طول زمان رخ میدهد.
برای بیماران با PAP اتوایمیون خفیف تا متوسط، یا کسانی که از WLL امتناع می‌کنند، GM-CSF استنشاقی (۲۵۰ mcg دوبار در روز به مدت ۱۲ هفته) یا GM-CSF زیرجلدی (۵ mcg/kg/day) گزینه‌ای قابل قبول با نرخ پاسخ ۴۰ تا ۶۰ درصدی است.
ریتوکسیماب (۳۷۵ mg/m² وریدی هفتگی، ۴ دوز) برای موارد شدید یا مقاوم به GM-CSF مطرح می‌شود. در شکل ثانویه، درمان بیماری زمینه‌ای اولویت دارد و PAP اغلب با کنترل آن بهبود می‌یابد.
۷عوارض و پیش‌آگهی
شایع‌ترین عارضه جدی، عفونت‌های فرصتطلب است. Nocardia و قارچ‌ها (آسپرژیلوس، کریپتوکوکوس) بیشترین اهمیت بالینی را دارند؛ مکانیسم آن‌ها اختلال عملکرد دفاعی ماکروفاژهای آلوئولار است که مستقل از وضعیت سیستمیک ایمنی رخ میدهد. نارسایی تنفسی پیشرونده در موارد درمان‌نشده و فیبروز ریوی در بیماری مزمن نیز گزارش شده است.
پیش‌آگهی با درمان مطلوب است: حدود ۷۵ تا ۸۰ درصد بیماران پس از یک جلسه WLL بهبود قابل توجه دارند و بقای ۵ ساله بیش از ۹۰ درصد گزارش شده است. پیگیری با HRCT و اسپیرومتری هر ۶ تا ۱۲ ماه توصیه می‌شود. در شکل ثانویه، پیش‌آگهی عمدتاً به کنترل بیماری زمینه‌ای وابسته است.