انوکساپارین یک هپارین با وزن مولکولی پایین (LMWH) است که از دپولیمریزاسیون کنترل‌شده هپارین ناکسر (UFH) به دست می‌آید و در گروه ضد انعقادهای تزریقی جای می‌گیرد. این دارو با فارماکوکینتیک پایدار، زیست‌فراهمی بالای زیرجلدی و بی‌نیازی از پایش روتین زمان انعقادی، در مقایسه با UFH مزیت‌های بالینی قابل توجهی دارد. به همین دلیل در طیف گسترده‌ای از حالات ترومبوآمبولیک، سندرم‌های کرونری حاد و موارد خاص بارداری جایگاه محوری در عمل بالینی یافته است.
۱معرفی و دستهٔ دارویی
انوکساپارین به دسته هپارین‌های با وزن مولکولی پایین تعلق دارد و میانگین وزن مولکولی آن حدود 4500 دالتون (Da) است. مکانیسم اصلی اثر از طریق اتصال به آنتی‌ترومبین III (ATIII) اعمال میشود؛ این پیوند فعالیت مهاری ATIII بر فاکتور Xa را به شکل چشمگیری تقویت میکند. نسبت anti-Xa به anti-IIa در انوکساپارین تقریباً 3.8:1 است که اختصاصیت بالاتری نسبت به UFH دارد. این ویژگی موجب اثرگذاری انتخابی‌تر بر آبشار انعقادی، کاهش اثر بر تجمع پلاکتی و پیش‌بینی‌پذیری بهتر پاسخ دارویی میشود. پس از تزریق زیرجلدی، زیست‌فراهمی بیش از 90% است و نیمه‌عمر حدود 4.5 ساعت دارد؛ اثرِ anti-Xa بین 3 تا 5 ساعت به اوج می‌رسد. دفع عمدتاً کلیوی است و همین واقعیت، تعدیل دوز را در نارسایی کلیه ضروری می‌سازد.
۲موارد مصرف
شایع‌ترین اندیکاسیون انوکساپارین پروفیلاکسی DVT در بیماران بستری پزشکی در معرض خطر، بیماران تحت جراحی عمومی و جراحی‌های ارتوپدی بزرگ—بهویژه تعویض مفصل ران و زانو—است. شواهد نشان می‌دهد این دارو بار ترومبوآمبولیک پس از جراحی را به طور معنادار کاهش می‌دهد. در درمان DVT و PE حاد، انوکساپارین به صورت تک‌درمانی یا پل‌زنی به سمت آنتیانعقاد خوراکی به کار می‌رود. در سندرم‌های کرونری حاد—آنژین ناپایدار (UA) و NSTEMI—افزودن انوکساپارین به آسپرین بار ایسکمیک را می‌کاهد و در STEMI نیز هم در رژیم‌های ترومبولیتیک و هم به‌عنوان آنتیانعقاد حمایتی در PCI اولیه پذیرفته شده است. پل‌زنی آنتی‌انعقادی در بیماران تحت وارفارین که نیازمند جراحی موقت هستند، و ترومبوپروفیلاکسی یا درمان ترومبوز در بارداری از دیگر کاربردهای بالینی شناخته‌شده است.
۳دوز و نحوهٔ مصرف
راه استاندارد تجویز تزریق زیرجلدی به ناحیه قدامی شکم—به صورت متناوب در سمت چپ و راست ناف—است. در PCI از مسیر IV نیز استفاده میشود. دوز بر اساس اندیکاسیون، وزن بدن و عملکرد کلیه تعیین میشود:
| اندیکاسیون | دوز استاندارد بزرگسال | تعدیل در CrCl <30 mL/min |
|---|---|---|
| پروفیلاکسی DVT (بستری پزشکی/جراحی عمومی) | 40 mg SC روزانه | 20 mg SC روزانه |
| پروفیلاکسی DVT (جراحی ارتوپدی بزرگ) | 30 mg SC هر 12 ساعت یا 40 mg SC روزانه | 30 mg SC روزانه |
| درمان DVT/PE | 1 mg/kg SC هر 12 ساعت یا 1.5 mg/kg SC روزانه | 1 mg/kg SC روزانه |
| UA/NSTEMI | 1 mg/kg SC هر 12 ساعت (همراه آسپرین) | 1 mg/kg SC روزانه |
| STEMI با ترومبولیز (سن <75 سال) | 30 mg IV bolus + 1 mg/kg SC، سپس 1 mg/kg هر 12 ساعت | 30 mg IV bolus + 1 mg/kg SC روزانه |
| STEMI با ترومبولیز (سن ≥75 سال) | بدون bolus؛ 0.75 mg/kg SC هر 12 ساعت | 0.75 mg/kg SC روزانه |
تعدیل دوز در نارسایی کبدی به طور روتین توصیه نمی‌شود، مگر در حضور اختلال هم‌زمان کلیه. در بیماران چاق مفرط (BMI ≥40 یا وزن >150 kg) یا بسیار کم‌وزن (<45 kg)، محاسبه دوز بر اساس وزن واقعی بدن و تأیید آن با پایش anti-Xa ضرورت دارد.
۴موارد منع مصرف و احتیاط
منع مطلق مصرف شامل خونریزی فعال اصلی (major active bleeding)، سابقه قطعی ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT) با آزمون ترومبوزیس مثبت، و حساسیت شناخته‌شده به انوکساپارین، هپارین یا فراورده‌های خوکی است. احتیاط جدی در ترومبوسیتوپنی شدید (پلاکت <100,000/μL)، جراحی اخیر مغز، چشم یا نخاع پشتی، اندوکاردیت باکتریال حاد و رتینوپاتی دیابتی پیشرفته ضروری است. برای بی‌هوشی نوروآکسیال باید حداقل 12 ساعت از آخرین دوز پروفیلاکتیک (یا 24 ساعت از آخرین دوز درمانی) گذشته باشد و کاتتر اپیدورال تنها پس از 12 ساعت از آخرین دوز برداشته شود.
در بارداری، انوکساپارین از جفت عبور نمی‌کند و نسبت به وارفارین گزینه ایمن‌تری برای ترومبوپروفیلاکسی و درمان ترومبوز وریدی است. در سه‌ماهه سوم یا بارداری‌های پرخطر، پایش سطح anti-Xa برای تنظیم دقیق دوز توصیه میشود. مقادیر بسیار اندکی از انوکساپارین در شیر مادر ترشح میشود و به دلیل جذب خوراکی ناچیز آن در نوزاد، مصرف در دوران شیردهی به طور کلی ایمن تلقی می‌گردد.
۵عوارض جانبی
خونریزی بالینی‌مهم‌ترین عارضه است و می‌تواند از کبودی خفیف در محل تزریق تا خونریزی شدید رتروپریتونئال یا داخل‌مغزی متغیر باشد؛ خطر در بیماران مسن، دارای نارسایی کلیه یا تحت درمان هم‌زمان با ضد پلاکت‌ها بیشتر است. HIT نوع II (واکنش ایمونولوژیک با آنتی‌بادی علیه کمپلکس هپارین-PF4) نسبت به UFH کمتر بروز میکند اما همچنان در طیف عوارض جدی قرار دارد. واکنش‌های موضعی شامل درد، اریتم و هماتوم زیرجلدی در محل تزریق متداول‌اند. هیپرکالمی ناشی از هایپوآلدوسترونیسم کلیوی—خصوصاً در بیماران مبتلا به دیابت یا نارسایی کلیه—باید در نظر داشت. افزایش گذرای AST و ALT بدون هپاتوتوکسیسیتی بالینی معنادار گزارش شده است. مصرف طولانی‌مدت بیش از سه ماه با کاهش تراکم استخوانی و افزایش خطر استئوپروز همراه است.
۶تداخلات دارویی مهم
مصرف هم‌زمان انوکساپارین با سایر ضد انعقادهای تزریقی یا خوراکی—از جمله وارفارین، هپارین ناکسر یا DOACs—خطر خونریزی را به طور جمعی افزایش می‌دهد. داروهای ضد پلاکتی مانند کلوپیدوگرل، پراسوگرل و تیکاگرلور این خطر را تشدید می‌کنند، هرچند ترکیب انوکساپارین با آسپرین در ACS رژیم استاندارد است و سود بالینی آن خطر خونریزی را توجیه میکند. NSAIDs و داروهای گروه SSRI و SNRI از طریق مهار عملکرد پلاکتی احتمال خونریزی گوارشی را بالا می‌برند. ترومبولیتیک‌ها (مانند tPA و استرپتوکیناز) تداخل جدی با انوکساپارین دارند و باید با رعایت فاصله زمانی و تحت پایش دقیق استفاده شوند. از آنجا که انوکساپارین از مسیر CYP کبدی متابولیزه نمی‌شود، تداخلات آنزیمی مهم بالینی ندارند.
۷نکات بالینی و پایش
پایش aPTT در LMWH نه دقیق است و نه توصیه میشود. چنانچه ارزیابی سطح دارو ضرورت یابد، anti-Xa باید دقیقاً چهار ساعت پس از تزریق اندازه‌گیری شود؛ هدف درمانی در دوز دو بار در روز 0.6–1.0 IU/mL و در دوز یک‌بار در روز 1.0–2.0 IU/mL است. پایش anti-Xa در بیماران ویژه—نارسایی کلیه (eGFR <30 mL/min/1.73m²)، چاقی مفرط (BMI ≥40 یا وزن >150 kg)، وزن کمتر از 45 kg و بارداری—اهمیت بالینی مستقیم دارد. شمارش پلاکت پیش از شروع درمان و در روزهای 5 تا 10 باید کنترل شود؛ کاهش بیش از 50% از خط پایه شک قوی HIT را ایجاد میکند. در این حالت باید انوکساپارین فوراً قطع و با آنتیانعقاد غیرهپارینی—مانند آرگاتروبان یا فوندام‌پاریناکس—جایگزین شود، حتی اگر ترومبوز بالینی هنوز آشکار نشده باشد. در خونریزی اورژانس، پروتامین سولفات IV تنها 60 تا 70 درصد فعالیت anti-Xa را خنثی میکند (1 mg پروتامین به ازای هر 1 mg انوکساپارین تزریقشده در 8 ساعت اخیر)؛ برخلاف UFH، خنثیسازی کامل میسر نیست. توقف دارو پیش از جراحی انتخابی باید حداقل 12 ساعت (دوز پروفیلاکتیک) یا 24 ساعت (دوز درمانی) پیش از عمل صورت گیرد.
نکته بالینی: در بیماران سالمند یا مبتلا به نارسایی کلیه متوسط تا شدید (eGFR <30 mL/min/1.73m²)، دفع کندتر دارو خطر تجمع انوکساپارین و خونریزی شدید را افزایش می‌دهد؛ کاهش دوز به یک‌بار در روز در این گروه الزامی است و پایش سطح anti-Xa برای تأیید کفایت درمان توصیه میشود.