متیمازول (Methimazole) داروی ضد تیروئید از دسته تیوآمیدها (thionamides) است که با مهار آنزیم تیروئید پراکسیداز، بیوسنتز هورمون‌های تیروئید را مستقیماً متوقف میکند. به دلیل تمرکز داخل غده‌ای طولانی، این دارو معمولاً یکبار در روز تجویز میشود و در مقایسه با پروپیل‌تیواوراسیل (PTU) پروفایل ایمنی بهتری دارد. کارایی بالا، سهولت مصرف و مسیر متابولیک مناسب‌تر، متیمازول را به انتخاب اول درمان طبی پرکاری تیروئید در اکثر بیماران تبدیل کرده است.
۱معرفی و دستهٔ دارویی
متیمازول عضو خانواده تیوآمیدها است؛ دسته‌ای از داروهای ضد تیروئید که مستقیماً در بیوسنتز هورمون‌های تیروئید مداخله می‌کنند. مکانیسم اصلی این دارو مهار غیررقابتی TPO است؛ آنزیمی که اکسیداسیون یدید و یددار شدن (iodination) باقی‌مانده تیروزین در تیروگلوبولین را کاتالیز میکند. در نتیجه، تشکیل مونویدوتیروزین (MIT)، دییدوتیروزین (DIT)، و نهایتاً T₃ و T₄ مختل میشود. علاوه بر اثر مستقیم بر سنتز هورمون، شواهدی از اثر تعدیل‌کننده ایمنی در بیماری گریوز وجود دارد؛ متیمازول با کاهش بیان آنتی‌ژن‌های تیروئیدی و تعدیل پاسخ لنفوسیتی، به کاهش تیتر آنتی‌بادی گیرنده TSH (TRAb) کمک میکند. نیمه‌عمر پلاسمایی دارو ۴ تا ۶ ساعت است، اما تمرکز داخل غده‌ای (intrathyroidal) بسیار طولانی‌تر بوده و امکان مصرف یکبار در روز را در اکثر بیماران فراهم میکند.
۲موارد مصرف
اندیکاسیون اصلی متیمازول درمان طبی پرکاری تیروئید است. بیماری گریوز شایع‌ترین دلیل تجویز این دارو است؛ در این بیماری، متیمازول هم کنترل عملکرد تیروئید و هم تعدیل پاسخ ایمنی را هدف قرار می‌دهد. گواتر مولتی‌ندولار سمی (toxic multinodular goiter) و آدنوم سمی (toxic adenoma) نیز از اندیکاسیون‌های رایج هستند، اگرچه در این دو حالت احتمال بهبودی پایدار پس از قطع دارو به مراتب پایین‌تر از گریوز است. آماده‌سازی پیش از جراحی تیروئید یا درمان با ید رادیواکتیو (¹³¹I) کاربرد مهم دیگری است؛ متیمازول با برقراری یوتیروئیدیسم پیش از مداخله، خطر طوفان تیروئیدی را به حداقل می‌رساند. در طوفان تیروئیدی نیز به عنوان بخشی از درمان ترکیبی اورژانسی در دوزهای بالا مصرف میشود. پرکاری تیروئید ناشی از یدبار اضافی، از جمله پرکاری ناشی از آمیودارون یا ماده حاجب رادیوگرافی، از دیگر کاربردهای این دارو به شمار می‌رود.
۳دوز و نحوهٔ مصرف
متیمازول به صورت خوراکی (PO) در دسترس است. دوز بر اساس شدت پرکاری تیروئید تعیین میشود و پس از رسیدن به یوتیروئیدیسم به تدریج با هدف نگه‌داشتن TSH و FT₄ در محدوده طبیعی کاهش مییابد. مصرف همراه با غذا می‌تواند جذب را یکنواخت‌تر کند.
| اندیکاسیون | دوز اولیه بزرگسال | دوز نگهداری | توضیح |
|---|---|---|---|
| پرکاری خفیف تا متوسط | ۱۵–۲۰ mg/day | ۵–۱۰ mg/day | یکبار در روز |
| پرکاری شدید / گریوز فعال | ۳۰–۴۰ mg/day | ۵–۱۵ mg/day | دو نوبت در روز |
| آماده‌سازی پیش از جراحی | ۳۰–۴۰ mg/day تا یوتیروئیدیسم | — | معمولاً ۶–۸ هفته |
| طوفان تیروئیدی | ۶۰–۸۰ mg/day (تقسیم‌شده) | — | در کنار سایر اقدامات |
| اطفال | ۰.۴ mg/kg/day | ۰.۲ mg/kg/day | حداکثر معادل دوز بزرگسال |
تعدیل دوز در نارسایی کلیوی معمولاً ضروری نیست، چرا که متیمازول عمدتاً در کبد متابولیزه میشود. در نارسایی کبدی، دوز باید به حداقل مؤثر کاهش یابد و بیمار از نظر علائم هپاتوتوکسیسیتی تحت پایش قرار گیرد.
۴موارد منع مصرف و احتیاط
مصرف متیمازول در بیمارانی که سابقه آگرانولوسیتوز با هر یک از تیوآمیدها دارند، ممنوع است. حساسیت شدید شناخته‌شده به متیمازول یا سایر داروهای این دسته نیز منع مصرف مطلق به حساب می‌آید. در نارسایی شدید کبدی، احتیاط ویژه ضروری است.
در بارداری، متیمازول در سهماهه اول باید اجتناب شود، زیرا از جفت عبور کرده و با مجموعه‌ای از ناهنجاری‌های جنینی به نام «متیمازولامبریوپاتی» همراه است؛ از جمله آپلازی پوست سر (aplasia cutis congenita)، آترزی کوآنال (choanal atresia)، و فیستول تراکئوازوفاژیال (tracheoesophageal fistula). از این رو در سهماهه اول، PTU ارجح است. از سهماهه دوم به بعد، متیمازول دوباره دارو انتخابی میشود، چرا که PTU خطر هپاتیت سمی هپاتوسلولار شدید دارد. در هر مرحله از بارداری، کمترین دوز مؤثر به کار می‌رود و FT₄ مادر در حد بالای طبیعی نگه داشته میشود تا از کم‌کاری تیروئید جنین جلوگیری شود. در دوران شیردهی، متیمازول در مقادیر اندک وارد شیر مادر میشود و در دوزهای روزانه تا ۳۰ mg کمترین خطر برای نوزاد دارد؛ پایش عملکرد تیروئید نوزاد توصیه میشود.
۵عوارض جانبی
شایع‌ترین عوارض جانبی شامل راش پوستی، کهیر، خارش، درد مفاصل و تهوع است که در ۵ تا ۱۰ درصد بیماران دیده میشود و در موارد خفیف با آنتی‌هیستامین‌ها و بدون قطع دارو قابل کنترل است.
جدی‌ترین عارضه آگرانولوسیتوز است که در ۰.۱ تا ۰.۵ درصد بیماران رخ می‌دهد و معمولاً طی ۹۰ روز اول درمان بروز میکند. این واکنش ایدیوسینکراتیک (idiosyncratic) است و با دوز ارتباط مستقیمی ندارد؛ تب ناگهانی، گلودرد، و زخم‌های دهانی علائم هشداردهنده هستند که لازم است بیمار فوری مراجعه کند. هپاتوتوکسیسیتی با الگوی کلستاتیک (cholestatic) از عوارض نادر اما جدی است که با الگوی هپاتوسلولار PTU متفاوت می‌باشد. واسکولیت ANCA-مثبت در مقایسه با PTU با متیمازول کمتر گزارش شده است. هیپوتیروئیدیسم ناشی از دوز بیش از حد، عارضه وابسته به دوز و قابل پیشگیری است. در موارد نادر، ترومبوسیتوپنی، آنمی آپلاستیک، سندروم لوپوس‌مانند، و هیپوپروترومبینمی گزارش شده است.
۶تداخلات دارویی مهم
پرکاری تیروئید متابولیسم و حجم توزیع برخی داروها را تغییر می‌دهد؛ با برقراری یوتیروئیدیسم توسط متیمازول، این پارامترها تغییر می‌کنند و ممکن است تعدیل دوز داروهای همزمان ضروری شود. مهم‌ترین تداخلات به شرح زیر است:
وارفارین (Warfarin): پرکاری تیروئید متابولیسم وارفارین را تسریع کرده و تأثیر ضد انعقادی آن را کاهش می‌دهد. با رسیدن به یوتیروئیدیسم، INR افزایش مییابد و خطر خونریزی وجود دارد؛ پایش مکرر INR در دوره تیتراسیون الزامی است. دیگوکسین (Digoxin): سطح سرمی آن در پرکاری تیروئید کاهش مییابد و با نرمال‌شدن عملکرد تیروئید افزایش پیدا میکند؛ ممکن است کاهش دوز لازم باشد. بتابلوکرها و تئوفیلین: کلیرانس این داروها در پرکاری تیروئید افزایش یافته و با رسیدن به یوتیروئیدیسم احتمال تجمع دارویی وجود دارد. لیتیوم (Lithium): اثر ضد تیروئیدی افزایشی دارد و ممکن است سبب تشدید کم‌کاری تیروئید شود. آمیودارون (Amiodarone): به دلیل محتوای ید بالا، مدیریت پرکاری ناشی از آن را پیچیده کرده و پاسخ به متیمازول ممکن است متغیر باشد.
۷نکات بالینی و پایش
پیش از شروع درمان، انجام CBC با شمارش افتراقی برای تعیین خط پایه توصیه میشود. چنانچه WBC زیر ۳۰۰۰/mm³ یا نوتروفیل مطلق (ANC) زیر ۱۵۰۰/mm³ باشد، شروع درمان با احتیاط همراه است. پایش روتین CBC در بیماران بدون علامت در طول درمان توصیه نمی‌شود؛ اما بیماران باید آموزش ببینند که در صورت بروز تب ناگهانی، گلودرد، یا زخم دهانی داروی خود را فوراً قطع کرده و به اورژانس مراجعه کنند.
TFTs شامل TSH و FT₄ باید هر ۴ تا ۶ هفته در مرحله تیتراسیون و سپس هر ۳ ماه پس از ثبات اندازه‌گیری شود. مدت معمول درمان در بیماری گریوز ۱۲ تا ۱۸ ماه است و نرخ بهبودی پایدار حدود ۳۰ تا ۵۰ درصد است؛ عود پس از قطع دارو در بیماران با TRAb بالا، گواتر بزرگ، و پرکاری شدید شایع‌تر است. در صورت عود، درمان با ید رادیواکتیو یا جراحی تیروئید باید در نظر گرفته شود. آنزیم‌های کبدی (LFTs) در ابتدای درمان و در صورت بروز علائم بالینی مشکوک به هپاتوتوکسیسیتی اندازه‌گیری میشود.
نکته بالینی: آگرانولوسیتوز ناشی از متیمازول ایدیوسینکراتیک است و با CBC روتین قابل پیش‌بینی نیست؛ مهم‌ترین اقدام پیشگیرانه، آموزش بیمار در شناخت علائم هشداردهنده (تب ناگهانی، گلودرد، زخم دهانی) و دستور توقف فوری دارو و مراجعه اورژانسی است — نه پایش آزمایشگاهی روتین.