گلیبنکلامید (Glibenclamide)، که در برخی مراجع با نام گلی‌بوراید (Glyburide) نیز شناخته میشود، سولفونیل‌اوره‌ای نسل دوم است که برای کنترل قند خون در دیابت نوع ۲ تجویز میشود. این دارو با تحریک مستقیم ترشح انسولین از سلول‌های بتای پانکراس عمل میکند و دهه‌هاست به دلیل اثربخشی مستند، دسترسی گسترده و هزینهٔ پایین جایگاهی ثابت در پروتکل‌های درمانی دیابت دارد. شناخت دقیق مکانیسم اثر، محدودیت‌های کلیوی و کبدی، و تداخلات دارویی مهم آن برای تجویز ایمن ضروری است.
۱معرفی و دستهٔ دارویی
گلیبنکلامید به خانوادهٔ سولفونیل‌اوره‌ها (Sulfonylureas) و نسل دوم این گروه تعلق دارد. مکانیسم اثر آن اتصال به گیرندهٔ سولفونیل‌اوره (SUR1) بر روی کانال‌های پتاسیمِ حساس به ATP (K_ATP) در غشای سلول‌های بتا است. این اتصال موجب بسته‌شدن کانال، دپولاریزاسیون غشا، ورود کلسیم از طریق کانال‌های وابسته به ولتاژ (VDCC) و در نهایت ترشح انسولین به جریان خون میشود. نکتهٔ کلیدی این است که تحریک ترشح انسولین تا حدود زیادی مستقل از سطح گلوکز خون است؛ به همین دلیل دارو حتی در قند پایین هم میتواند انسولین ترشح کند و پایهٔ خطر هیپوگلیسمی از همین‌جاست. متابولیسم عمدتاً کبدی و از مسیر CYP2C9 است؛ متابولیتهای نسبتاً فعال تولید می‌شوند که در نارسایی کلیه تجمع می‌یابند. نیمه‌عمر پلاسمایی ۵ تا ۱۶ ساعت است اما مدت اثر بالینی تا ۲۴ ساعت ادامه دارد. اتصال به پروتئین‌های پلاسمایی بیش از ۹۹٪ (عمدتاً آلبومین) است.
۲موارد مصرف
اندیکاسیون اصلی گلیبنکلامید کنترل قند خون در دیابت نوع ۲ (T2DM) در بزرگسالان است؛ به‌عنوان مونوتراپی پس از شکست تعدیل سبک زندگی، یا در ترکیب با متفورمین، مهارکننده‌های DPP-4 یا انسولین. در بیمارانی که متفورمین به دلیل عدم تحمل گوارشی یا محدودیت کلیوی توصیه نمی‌شود، گلیبنکلامید گزینه‌ای جایگزین است. استفاده از آن در دیابت بارداری (GDM) در برخی راهنماها مطرح شده، اما شواهد متاآنالیزی نشان‌دهندهٔ خطر بالاتر هیپوگلیسمی نوزادی و وزن بدو تولد بیشتر در مقایسه با انسولین است؛ از این رو در اکثر راهنماهای معتبر انسولین خط اول باقی می‌ماند.
۳دوز و نحوهٔ مصرف
دارو یک تا دو بار در روز، ترجیحاً همراه وعدهٔ غذایی اصلی (صبحانه یا ناهار) تجویز میشود. اگر دوز روزانه از ۱۰ mg تجاوز کند، تقسیم به دو نوبت توصیه میشود تا پیک انسولین با وعده‌های غذایی هماهنگ شود و خطر هیپوگلیسمی بین‌وعده‌ای کاهش یابد. دوز را هر یک تا دو هفته بر اساس قند ناشتا تیتر می‌کنند.
| وضعیت / اندیکاسیون | دوز بزرگسال |
|---|---|
| شروع درمان T2DM | ۲٫۵ تا ۵ mg/day PO |
| دوز نگهداری (Maintenance) | ۵ تا ۱۵ mg/day |
| حداکثر دوز مجاز | ۲۰ mg/day |
| سالمند (≥۶۵ سال) | ۱٫۲۵ تا ۲٫۵ mg/day (شروع محافظه‌کارانه) |
| نارسایی کلیه eGFR 30–60 mL/min | با احتیاط؛ پایش دقیق قند خون |
| نارسایی کلیه eGFR <30 mL/min | اجتناب (Avoid) |
| نارسایی کبد شدید | اجتناب (Avoid) |
۴موارد منع مصرف و احتیاط
گلیبنکلامید در دیابت نوع ۱، کتواسیدوز دیابتی (DKA)، نارسایی شدید کلیه یا کبد، پورفیری، و حساسیت شناخته‌شده به سولفونامیدها یا سولفونیل‌اوره‌ها کاملاً ممنوع است. مصرف همزمان با بوسنتان (Bosentan) نیز منع مطلق است؛ گلیبنکلامید از طریق مهار CYP3A4 سطح بوسنتان را بهطور معناداری افزایش می‌دهد و سمیت کبدی هر دو دارو تشدید میشود.
در بیماران مسن، به‌ویژه آنانی که کم‌خوری می‌کنند یا دچار کاهش تدریجی عملکرد کلیه هستند، خطر هیپوگلیسمی دیررس و طولانی‌مدت بسیار بالاست؛ معیار Beers این دارو را در سالمندان «بهطور بالقوه نامناسب» طبقه‌بندی کرده است. نارسایی آدرنال، هیپوپیتوئیتاریسم، سوءتغذیه و بیماری‌های حاد تب‌دار می‌توانند تعادل قند را بر هم بزنند و توقف موقت یا کاهش دوز را الزامی کنند. در بیماران با کمبود G6PD خطر کم‌خونی همولیتیک وجود دارد.
در بارداری، چون گلیبنکلامید از جفت عبور میکند و خطر هیپوگلیسمی نوزادی بالاتر از انسولین است، انسولین گزینهٔ ترجیحی است. در دوران شیردهی نیز به دلیل دفع دارو در شیر مادر باید از مصرف آن پرهیز شود.
۵عوارض جانبی
هیپوگلیسمی شایع‌ترین و خطرناک‌ترین عارضه است. برخلاف هیپوگلیسمی ناشی از انسولین کوتاهاثر، افت قند ناشی از گلیبنکلامید میتواند دیررس، تکرارشونده و طولانی‌مدت باشد و ساعت‌ها تا چند روز ادامه داشته باشد؛ این ویژگی مدیریت خاص بستری را می‌طلبد. افزایش وزن در اثر تحریک مزمن انسولین نیز معمول است.
عوارض گوارشی نظیر تهوع، سوءهاضمه و احساس سنگینی معده بیشتر در ابتدای درمان بروز می‌کنند. واکنش‌های پوستی شامل بثورات، کهیر و فتوسنسیتیویتی گزارش شده‌اند. عوارض خونی جدی مانند آگرانولوسیتوز، ترومبوسیتوپنی و کم‌خونی آپلاستیک نادر اما شناخته‌شده‌اند و نیاز به توقف فوری دارو دارند. یرقان کلستاتیک عارضه‌ای نادر کبدی است. هیپوناترمی از طریق SIADH در موارد معدودی گزارش شده است.
۶تداخلاتِ دارویی مهم
با توجه به متابولیسم CYP2C9 و اتصال پروتئینی بسیار بالا، دو گروه از تداخلات بالینی اهمیت دارند. داروهایی که اثر هیپوگلیسمیک را تشدید می‌کنند شامل مهارکننده‌های CYP2C9 (فلوکونازول، وریکونازول، آمیودارون)، فیبرات‌ها—به‌ویژه جم‌فیبروزیل که کلیرانس دارو را بهطور قابل‌توجهی کاهش می‌دهد—NSAIDها، سالیسیلات‌ها با دوز بالا، سولفونامیدها، مهارکننده‌های ACE و الکل هستند. بتابلاکرها علاوه بر تشدید احتمالی هیپوگلیسمی، علائم تاکیکاردی و لرزش را ماسک می‌کنند. وارفارین از طریق رقابت در اتصال به آلبومین میتواند موقتاً تراکم آزاد گلیبنکلامید را بالا ببرد و INR را تغییر دهد.
داروهایی که اثر هیپوگلیسمیک را کاهش می‌دهند شامل القاکننده‌های CYP2C9 (ریفامپیسین، فنی‌توئین، کاربامازپین)، کورتیکواستروئیدها، دیورتیک‌های تیازیدی، داروهای سمپاتومیمتیک و داروهای ضدروان‌پریشی آتیپیکال می‌شوند. در این موارد پایش دقیق‌تر قند خون و تعدیل دوز ضروری است.
۷نکاتِ بالینی و پایش
پیش از شروع درمان، ارزیابی eGFR و آنزیم‌های کبدی الزامی است. HbA1c در فاز تیتراسیون هر سه ماه و پس از رسیدن به هدف هر شش ماه پایش میشود. وزن بدن و CBC دوره‌ای نیز توصیه میشود. با پیشرفت نارسایی کلیه باید زودهنگام به گزینه‌ای با ایمنی کلیوی بهتر—مانند گلیکلازید MR، لیناگلیپتین یا امپاگلیفلوزین با تنظیم eGFR—تغییر درمان داد. آموزش بیمار دربارهٔ شناخت علائم هیپوگلیسمی، عدم حذف وعده‌های غذایی، و اقدام فوری در موقعیت‌های پرخطر (ناشتایی طولانی، فعالیت بدنی شدید، بیماری حاد، جراحی) بخش جدایی‌ناپذیر مدیریت این دارو است.
نکته بالینی: هیپوگلیسمی ناشی از گلیبنکلامید میتواند پس از اصلاح اولیه با دکستروز IV عود کند، زیرا دارو همچنان ترشح انسولین را ادامه می‌دهد. بیمار باید حداقل ۲۴ تا ۴۸ ساعت با انفوزیون مداوم دکستروز ۱۰٪ و پایش مکرر قند خون بستری بماند. در موارد مقاوم، اکتروتید (Octreotide) SC برای مهار ترشح انسولین باقیمانده استفاده میشود—تفاوتی اساسی با هیپوگلیسمی ناشی از انسولین کوتاهاثر.