متفورمین (Metformin) داروی ضددیابتیِ خوراکی از دستهٔ بیگوانیدهاست که از دههٔ ۱۹۵۰ در درمانِ دیابتِ نوع ۲ به‌کار می‌رود. این دارو در فهرستِ داروهای ضروریِ سازمانِ جهانیِ بهداشت جای دارد و در اغلبِ دستورالعمل‌های معتبرِ دیابت، خطِ اولِ درمانِ دارویی شناخته می‌شود؛ پرکاربردیِ آن برآیندِ ترکیبِ اثربخشیِ ثابت‌شده، ایمنیِ پذیرفته‌شده و هزینهٔ پایین است.
۱معرفی و دستهٔ دارویی
متفورمین تنها نمایندهٔ بالینیِ فعالِ دستهٔ بیگوانیدهاست. مکانیسمِ اثرِ محوریِ آن مهارِ تولیدِ کبدیِ گلوکز (گلوکونئوژنز و گلیکوژنولیز) از طریقِ فعالسازیِ مسیرِ AMP-activated protein kinase (AMPK) است. همزمان، متفورمین حساسیتِ بافت‌های محیطی به انسولین را بهبود می‌بخشد و جذبِ رودهٔ گلوکز را کاهش می‌دهد. برخلافِ سولفونیل‌اوره‌ها، ترشحِ انسولین را مستقیماً تحریک نمی‌کند؛ از این رو در مونوتراپی موجبِ هیپوگلیسمی نمی‌شود. اثرِ خنثی یا مختصر کاهشی بر وزنِ بدن، همراه با شواهدِ کاهشِ رویدادهای قلبی-عروقیِ ماکروواسکولار که مطالعهٔ UKPDS آن را در بیمارانِ اضافه‌وزن مستند کرد، این دارو را از نظرِ بالینی از بسیاری از جایگزینانش متمایز می‌کند.
۲موارد مصرف
اندیکاسیونِ اصلیِ متفورمین کنترلِ قندِ خون در دیابتِ نوع ۲ است، چه به‌صورتِ مونوتراپی و چه در ترکیب با سایرِ داروهای ضددیابتِ خوراکی یا انسولین. در سندرمِ تخمدانِ پلی‌کیستیک (PCOS) به‌صورتِ off-label استفاده می‌شود؛ هدف بهبودِ مقاومتِ انسولینی، تنظیمِ چرخهٔ قاعدگی و بازگشتِ تخمک‌گذاری است. در بیمارانِ پیش‌دیابتی با خطرِ بالا (BMI ≥ ۳۵ kg/m²، سابقهٔ دیابتِ بارداری، یا قندِ ناشتای مرزیِ پایدار) مصرفِ متفورمین برای پیشگیری از پیشرفت به دیابتِ کامل در برخی دستورالعمل‌ها توصیه شده است. شواهدِ اولیه‌ای نیز در بیماریِ کبدِ چربِ غیرالکلی (NAFLD/NASH) وجود دارد، اما این اندیکاسیون هنوز به توصیهٔ بالینیِ قطعی نرسیده است.
۳دوز و نحوهٔ مصرف
متفورمین در دو فرمولاسیونِ اصلی موجود است: فرمِ فوری‌رهش (IR) و فرمِ تأخیری‌رهش (XR). برای به حداقل رساندنِ عوارضِ گوارشی، دارو باید همراهِ وعدهٔ غذایی مصرف شود و از دوزِ پایین آغاز شده و طیِ دو تا چهار هفته به‌تدریج افزایش یابد.
| اندیکاسیون / وضعیت | دوزِ شروع | دوزِ نگهدارنده | حداکثرِ دوز |
|---|---|---|---|
| دیابتِ نوع ۲ (IR) | 500 mg BID یا 850 mg QD | 1000 mg BID | 2550 mg/day |
| دیابتِ نوع ۲ (XR) | 500–1000 mg QD (شب) | 1000–2000 mg QD | 2000 mg/day |
| PCOS (off-label) | 500 mg BID | 1000–1500 mg/day | 2000 mg/day |
| eGFR 30–44 mL/min/1.73m² | با احتیاط | حداکثر 1000 mg/day | تعدیل لازم |
| eGFR < 30 mL/min/1.73m² | منع مصرف | — | — |
در نارساییِ کبدی به‌دلیلِ خطرِ تجمعِ لاکتات، متفورمین به‌طورِ کلی توصیه نمی‌شود حتی اگر eGFR طبیعی باشد. در سالمندان (بالای ۶۵ سال) باید eGFR پیش از شروع و سپس به‌طورِ منظم کنترل شود، زیرا کاهشِ کارکردِ کلیه با افزایشِ سن شایع است.
۴موارد منع مصرف و احتیاط
منعِ مصرفِ مطلقِ متفورمین شاملِ eGFR کمتر از ۳۰ mL/min/1.73m² (به‌دلیلِ خطرِ تجمعِ دارو و اسیدوزِ لاکتیک)، نارساییِ قلبیِ حاد یا بی‌ثبات، هر وضعیتی که موجبِ هیپوپرفوزیونِ بافتی شود (شوک، سپسیسِ شدید، نارساییِ تنفسیِ حاد)، اسیدوزِ متابولیکِ فعال و مصرفِ مزمنِ الکلِ سنگین است. پیش از تزریقِ مادهٔ حاجبِ یددار نیز باید موقتاً قطع شود؛ توصیهٔ رایج، قطعِ ۴۸ ساعت پیش از روش و ادامهٔ تعلیق تا ۴۸ ساعت پس از آن (یا تا تأییدِ پایداریِ eGFR) است.
در دورانِ بارداری، متفورمین از جفت عبور می‌کند. برخی دستورالعمل‌ها در دیابتِ بارداری آن را گزینه‌ای قابل‌قبول می‌دانند، اما انسولین هنوز داروی ارجحِ استاندارد است. در دورانِ شیردهی، مقادیرِ اندکی در شیرِ مادر ترشح می‌شود و داده‌های موجود عمدتاً ایمنیِ نسبیِ آن را نشان می‌دهند، هرچند ارزیابیِ فردیِ ریسک-بنفیت توصیه می‌شود.
۵عوارض جانبی
شایع‌ترین عوارضِ متفورمین گوارشی‌اند: تهوع، اسهال، درد یا ناراحتیِ شکمی، و احساسِ فلزی در دهان. این عوارض معمولاً در هفته‌های اولِ درمان بروز می‌کنند، ماهیتِ گذرا دارند و با مصرفِ همراهِ غذا یا کاهشِ موقتِ دوز بهبود می‌یابند. فرمِ XR نسبت به IR عوارضِ گوارشیِ کمتری ایجاد می‌کند و در بیمارانِ ناتحمل به فرمِ اول گزینهٔ مناسب‌تری است.
جدی‌ترین عارضه اسیدوزِ لاکتیک است؛ رویدادی نادر با بروزِ تخمینیِ ۰.۰۳ مورد در ۱۰۰۰ بیمار-سال. خطرِ آن در حضورِ هیپوکسیِ بافتی، نارساییِ کلیه یا مصرفِ الکل بهشکلِ معناداری بالا می‌رود. مصرفِ طولانی‌مدتِ متفورمین با کاهشِ جذبِ ویتامین B12 از رودهٔ انتهایی ارتباط دارد؛ این کمبود معمولاً بی‌علامت است اما می‌تواند موجبِ کم‌خونیِ مگالوبلاستیک یا تشدیدِ نوروپاتی شود و در بیمارانِ تحتِ درمانِ بلندمدت، به‌ویژه سالمندان، باید سالانه پایش شود.
۶تداخلاتِ دارویی مهم
متفورمین از طریقِ transporterهای کلیوی (OCT1، OCT2، MATE1، MATE2-K) ترشح می‌شود و نه از طریقِ آنزیم‌های CYP450؛ از این رو تداخلاتِ آن عمدتاً از مسیرِ رقابت در ترشحِ توبولارِ کلیوی است. سایمتیدین از طریقِ مهارِ OCT2 سطحِ پلاسماییِ متفورمین را تا ۶۰٪ افزایش می‌دهد. سایرِ داروهای کاتیونیک مانندِ دیگوکسین، کینیدین، پروکائین‌آمید و مورفین نیز میتوانند از همین ترانسپورترها رقابت کنند و به‌طورِ بالقوه سطحِ متفورمین را بالا ببرند.
مهارکننده‌های کربنیک‌انهیدراز (توپیرامات، استازولامید) خطرِ اسیدوزِ متابولیک را تشدید می‌کنند و ترکیبِ آن‌ها با متفورمین نیازمندِ پایشِ دقیق است. کورتیکواستروئیدها، دیورتیک‌های تیازیدی و داروهای ضدِروان‌پریشیِ آتیپیک میتوانند قندِ خون را بالا برده و اثربخشیِ متفورمین را کاهش دهند؛ در این موارد پایشِ دقیق‌ترِ گلیسمی و احتمالاً تنظیمِ دوز ضروری است. الکل، به‌تنهایی و در کنارِ متفورمین، خطرِ اسیدوزِ لاکتیک را از راه‌های مستقل تشدید می‌کند.
۷نکاتِ بالینی و پایش
پیش از شروعِ متفورمین باید eGFR، آنزیم‌های کبدی و سطحِ پایهٔ ویتامین B12 بررسی شوند. eGFR باید سالانه (یا در بیمارانِ پرخطر هر ۳ تا ۶ ماه) کنترل شود تا در صورتِ کاهشِ آن به زیرِ آستانه، دوز تعدیل یا دارو قطع شود. سطحِ ویتامین B12 در بیمارانی که بیش از دو سال متفورمین دریافت می‌کنند توصیه می‌شود سالانه اندازه‌گیری شود. HbA1c هر سه ماه تا رسیدن به هدف و سپس هر شش ماه پایش می‌شود.
نکته بالینی: در هر بیمارِ تحتِ درمانِ متفورمین که جراحیِ انتخابی یا روشِ تهاجمیِ نیازمندِ بیهوشیِ عمومی برنامه‌ریزی می‌شود، دارو باید در روزِ عمل قطع شده و تنها پس از تأییدِ پایداریِ کارکردِ کلیه (حداقل ۴۸ ساعت پس از عمل، با بازگشتِ مصرفِ خوراکی و پایداریِ همودینامیک) مجدداً شروع شود؛ احیای زودهنگامِ دارو پیش از ارزیابیِ eGFR خطرِ اسیدوزِ لاکتیک را افزایش می‌دهد.
اگر با وجودِ دوزِ کافی و پایبندیِ مناسب HbA1c به هدفِ درمانی نرسد، افزودنِ داروی دومِ کمکی مطابقِ دستورالعمل‌های ADA/EASD توصیه می‌شود؛ در بیمارانِ با بیماریِ قلبی-عروقی یا کلیوی زمینه‌ای، GLP-1 receptor agonist یا SGLT-2 inhibitor در اولویت قرار دارند. متفورمین پایهٔ ثابتِ درمانِ ترکیبی باقی می‌ماند مگر در حضورِ موانعِ مطلق.