سندرم‌های نئوپلازی غدد درون‌ریز متعدد (Multiple Endocrine Neoplasia — MEN) گروهی از اختلالات ارثی هستند که با بروز همزمان یا متوالی تومور در چند غده درون‌ریز تعریف می‌شوند. اهمیت بالینی این سندرم‌ها از آن‌روست که تشخیص دیرهنگام یا غفلت از غربالگری خانوادگی، بیماری قابل درمان را به مرحله متاستاتیک می‌رساند.
۱زمینه و اپیدمیولوژی
چهار زیرگروه اصلی شناخته شده‌اند: MEN1، MEN2A، MEN2B و MEN4. شیوع MEN1 حدود ۱ در ۳۰٬۰۰۰ و MEN2 حدود ۱ در ۴۰٬۰۰۰ نفر برآورد میشود. همه زیرگروه‌ها الگوی اتوزوم غالب با نفوذپذیری ژنتیک (penetrance) بالا دارند؛ با این حال بیان بالینی حتی در یک خانواده می‌تواند بسیار متغیر باشد و عدم تظاهر در یک نسل، امنیت را تضمین نمی‌کند.
۲اتیولوژی و پاتوفیزیولوژی
| زیرگروه | ژن مسئول | محل کروموزومی | توموراتِ کلیدی |
|---|---|---|---|
| MEN1 | MEN1 (منین) | 11q13 | پاراتیروئید، هیپوفیز، تومور نوروآندوکرین پانکراس |
| MEN2A | RET | 10q11.2 | MTC، فئوکروموسیتوم، پاراتیروئید |
| MEN2B | RET (کدون ۹۱۸) | 10q11.2 | MTC تهاجمی، فئوکروموسیتوم، نوروماهای مخاطی |
| MEN4 | CDKN1B | 12p13 | پاراتیروئید، هیپوفیز |
در MEN1، پروتئین منین یک ژن سرکوبگر تومور است؛ از دست رفتن هر دو آلل (فرضیه two-hit) تکثیر بی‌رویه سلول‌های غدد هدف را آغاز می‌کند. در MEN2، جهش‌های gain-of-function در RET مسیر سیگنالینگ تیروزین کیناز را به‌طور دائمی فعال نگه می‌دارند و تمایز سلول C تیروئید، سلول‌های کرومافین و پاراتیروئید را به سمت نئوپلازی هدایت می‌کنند.
۳تظاهرات بالینی
MEN1: هایپرپاراتیروئیدیسم اولیه در بیش از ۹۰٪ بیماران و اغلب نخستین تظاهر است؛ هایپرکلسمی، سنگ کلیه و پوکی استخوان از عواقب آن هستند. تومورهای نوروآندوکرین پانکراس می‌توانند به شکل گاسترینوم (سندرم زولینگر-الیسون با زخم پپتیک عودکننده مقاوم) یا انسولینوم (هایپوگلیسمی ناشتا با انسولین نامتناسب بالا) ظاهر شوند. تومورهای هیپوفیز اغلب پرولاکتینوم هستند و با آمنوره، گالاکتوره یا نقص میدان بینایی تظاهر می‌کنند.
MEN2A: کارسینومای مدولری تیروئید (MTC) تقریباً در همه بیماران بروز می‌کند و کالسیتونین مارکر پایشی اصلی آن است. فئوکروموسیتوم در حدود ۵۰٪ موارد دیده میشود و با سردرد پاروکسیسمال، تعریق و فشار خون بالا تظاهر می‌کند. هایپرپاراتیروئیدیسم در MEN2A به‌طور معمول خفیف‌تر از MEN1 است.
MEN2B: تهاجمی‌ترین فنوتیپ است؛ MTC در سنین بسیار پایین‌تر و با سیر بدتر ظاهر میشود. نوروماهای مخاطی (لب، زبان، ملتحمه) و هابیتوس مارفانوئید از نشانه‌های شاخص خارجی هستند که می‌توانند پیش از تومور تظاهر کنند.
۴رویکرد تشخیصی و ورک‌آپ
تشخیص MEN1 با حضور دو تا از سه ضایعه اصلی (پاراتیروئید، هیپوفیز، تومور نوروآندوکرین پانکراس)، یا یک ضایعه به‌علاوه یک بستگان درجه‌اول مبتلا، یا جهش جرملاین در ژن MEN1 تأیید میشود.
ورک‌آپ آزمایشگاهی:
- MEN1: کلسیم سرم، PTH اینتکت، گلوکز ناشتا، انسولین و C-peptide، گاسترین ناشتا، پرولاکتین، IGF-1
- MEN2: کالسیتونین، CEA، متانفرین پلاسما یا متابولیت‌های کاتکول‌آمین در ادرار ۲۴ساعته، کلسیم، PTH
تصویربرداری: MRI هیپوفیز و CT/MRI شکمی برای ضایعات پانکراسی در MEN1؛ سونوگرافی گردن و سینتی‌گرافی MIBG یا ⁶⁸Ga-DOTA PET برای فئوکروموسیتوم در MEN2. آزمایش ژنتیک جرملاین در همه موارد با ضایعه تأییدشده ضروری است.
نکته بالینی: پیش از هر جراحی در بیمار مشکوک به MEN2، فئوکروموسیتوم باید فعالانه رد شود؛ نبود آلفا-بلوکاد کافی قبل از القای بیهوشی، خطر بحران هایپرتانسیو کشنده را به‌شدت افزایش می‌دهد.
۵تشخیص‌های افتراقی
- هایپرکلسمی در MEN1 باید از هایپرکلسمی ناشی از بدخیمی، هیپرویتامینوز D و سارکوئیدوز افتراق داده شود.
- MTC اسپورادیک (حدود ۷۵٪ موارد) از فرم ارثی تنها با آزمایش ژنتیک جرملاین RET به‌قطعیت جدا میشود.
- فئوکروموسیتوم در سندرم VHL و نوروفیبروماتوز نوع ۱ (NF1) نیز بروز می‌کند و در صورت تأییدنشدن MEN2 باید این اختلالات ژنتیک بررسی شوند.
۶تدبیر درمانی
MEN1:
- هایپرپاراتیروئیدیسم: پاراتیروئیدکتومی ۳.۵ غده یا رزکسیون کامل با اتوترانسپلانت به ساعد؛ سینالکالست (cinacalcet) گزینه‌ای برای بیماران غیرجراحی است
- گاسترینوم: PPI با دوز بالا (امپرازول ۴۰–۶۰ mg/day یا معادل)؛ جراحی در موارد کاملاً موضعی
- انسولینوم: رزکسیون جراحی اول خط است
- پرولاکتینوم: کابرگولین ۰.۵–۲ mg هفتگی به‌عنوان درمان اول
MEN2:
- تیروئیدکتومی پروفیلاکتیک براساس دسته ریسک جهش RET (گایدلاین ATA 2015)؛ پرخطرترین جهش‌ها (کدون ۹۱۸) در دوره نوزادی جراحی می‌طلبند
- فئوکروموسیتوم: آلفا-بلوکاد (فنوکسی‌بنزامین یا دوکسازوسین) به مدت حداقل ۱۰–۱۴ روز، سپس آدرنالکتومی لاپاروسکوپیک
- هایپرپاراتیروئیدیسم در MEN2A: پاراتیروئیدکتومی ترجیحاً همزمان با تیروئیدکتومی
۷عوارض و پیش‌آگهی
در MEN1، علت اصلی مرگ‌ومیر تومورهای نوروآندوکرین پانکراسی متاستاتیک و عوارض گوارشی ناشی از گاسترینوم درمان‌نشده است، نه بیماری پاراتیروئید. در MEN2، پیش‌آگهی وابستگی مستقیم به مرحله MTC در زمان تشخیص دارد: شناسایی پیش‌بالینی از طریق آزمایش ژنتیک و تیروئیدکتومی پروفیلاکتیک به‌موقع، بقای طولانی‌مدت را به‌طور چشمگیری بهبود می‌دهد. MEN2B با متاستاز زودرس غدد لنفاوی و پیش‌آگهی بدتر نسبت به MEN2A همراه است. پایش مادام‌العمر — هم برای بیمار و هم برای بستگان در معرض خطر — بخش جدایی‌ناپذیر مدیریت این سندرم‌هاست.