کلشیسین آلکالوئیدی ضدالتهابی با ساختاری متفاوت از NSAIDها و کورتیکواستروئیدهاست که با مهار پلیمریزاسیون توبولین و اختلال در عملکرد نوتروفیل اثر میکند. جایگاه اصلی بالینی آن کنترل حمله حاد نقرس، پیشگیری از حملات تب مدیترانهای خانوادگی (FMF) و درمان پریکاردیت حاد و راجعه است. پنجره درمانی این دارو باریک است، از این رو دقت در تجویز و پایش بیمار اهمیت بالایی دارد.
۱معرفی و دستهٔ دارویی
کلشیسین آلکالوئیدی برگرفته از گیاه Colchicum autumnale است و در گروه داروهای ضدالتهابی غیرکورتیکوستروئیدی و غیر-NSAID جای میگیرد؛ نه اثر مسکن مستقیم دارد و نه بر متابولیسم اسید اوریک اثر میگذارد. مکانیسم اثر آن مهار پلیمریزاسیون توبولین و جلوگیری از تشکیل میکروتوبول است که کموتاکسی، فاگوسیتوز و دگرانولاسیون نوتروفیل را مختل میکند. کلشیسین همچنین از فعالسازی اینفلامازوم NLRP3 و آزادسازی IL-1β جلوگیری میکند؛ همین مکانیسم، اثربخشی آن در التهاب کریستالی نقرس و بیماریهای اتوانفلاماتوری مانند FMF و پریکاردیت را توضیح میدهد. متابولیسم عمدتا کبدی (CYP3A4) و دفع از دو راه صفراوی و کلیوی است؛ همین دفع دوگانه، مبنای تنظیم دوز در نارسایی کبدی و کلیوی است.
۲موارد مصرف
مهمترین اندیکاسیونهای کلشیسین در عمل بالینی عبارتاند از:
- حمله حاد نقرس: درمان خط اول یا جایگزین NSAID و کورتیکواستروئید، بهویژه در بیمارانی که این داروها برایشان منع مصرف دارند (نارسایی کلیوی، سابقه خونریزی گوارشی، نارسایی قلبی).
- پروفیلاکسی حمله هنگام شروع درمان کاهنده اورات: با آغاز آلوپورینول یا فبوکسوستات، نوسان سریع اورات سرم میتواند حمله را تحریک کند؛ دوز کم کلشیسین برای چند ماه از این حملات پیشگیری میکند.
- تب مدیترانهای خانوادگی (FMF): درمان استاندارد و مادامالعمر برای پیشگیری از حملات تب و سروزیت و، مهمتر، پیشگیری از آمیلوئیدوز نوع AA و نارسایی کلیوی ناشی از آن؛ با توجه به شیوع قابلتوجه این بیماری در جمعیت ایران، این اندیکاسیون در عمل بالینی داخلی اهمیت ویژه دارد.
- پریکاردیت حاد و راجعه: بهصورت افزوده بر NSAID یا آسپرین در حمله حاد، و بهعنوان درمان اصلی پیشگیری از عود در پریکاردیت راجعه.
مصارف محدودتر (بیماری بهجت، آرتریت کریستالی پیروفسفات کلسیم) نیز گزارش شده، اما اهمیت بالینی کمتری نسبت به چهار اندیکاسیون فوق دارند.
۳دوز و نحوهٔ مصرف
کلشیسین صرفا بهصورت خوراکی (PO) تجویز میشود؛ فرآورده تزریقی به دلیل خطر مسمومیت کشنده از بازار دارویی حذف شده است.
| اندیکاسیون | دوز | نکته/هدف |
|---|---|---|
| حمله حاد نقرس (رژیم کمدوز) | 1 mg در شروع، سپس 0.5 mg یک ساعت بعد | هماثر با رژیم پردوز کلاسیک و عوارض گوارشی بهمراتب کمتر؛ تکرار دوره کامل زودتر از ۳ روز توصیه نمیشود |
| ادامه درمان حمله (در صورت نیاز) | 0.5 mg یک تا دو بار در روز تا فروکش علائم | معمولا همراه NSAID تجویز میشود؛ از سقف دوز روزانه تجاوز نشود |
| پروفیلاکسی شروع کاهنده اورات | 0.5 تا 0.6 mg یک یا دو بار در روز | به مدت 3 تا 6 ماه یا تا تثبیت اورات سرم و قطع حمله |
| FMF، بزرگسال | 1 تا 2 mg در روز (موارد مقاوم تا 3 mg در روز) | درمان مادامالعمر؛ هدف پیشگیری از حمله و آمیلوئیدوز AA؛ تیتراسیون بر اساس پاسخ |
| FMF، کودک | بر اساس سن و وزن، با دوز شروع پایینتر | تیتراسیون زیرنظر متخصص روماتولوژی یا ژنتیک کودکان |
| پریکاردیت حاد | 0.5 mg یک بار در روز (وزن کمتر از 70 kg) یا دو بار در روز (وزن 70 kg و بالاتر)، به مدت 3 ماه | افزوده بر NSAID یا آسپرین؛ بدون دوز بارگیری اولیه |
| پریکاردیت راجعه | مشابه رژیم فوق، به مدت 6 ماه | قطع تدریجی در پایان دوره توصیه میشود |
در نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (CrCl 30 تا 60 mL/min) کاهش دوز یا افزایش فاصله تجویز توصیه میشود؛ در CrCl زیر 30 mL/min یا دیالیز، مصرف مزمن باید با احتیاط شدید و در حداقل دوز مؤثر انجام شود. در نارسایی کبدی متوسط تا شدید نیز کاهش دوز لازم است. ترکیب نارسایی کلیوی/کبدی با مهارکنندههای قوی CYP3A4 یا P-gp خطر مسمومیت را بهشدت افزایش میدهد (بخش ۶).
۴موارد منع مصرف و احتیاط
منع مصرف مطلق شامل مصرف همزمان مهارکنندههای قوی CYP3A4 یا P-gp (کلاریترومایسین، کتوکونازول، سیکلوسپورین و مشابه) در بیمار با نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی همزمان و شدید کلیوی و کبدی، و سابقه دیسکرازی خونی شدید مرتبط با کلشیسین است.
موارد نیازمند احتیاط عبارتاند از: سالمندان و بیماران ناتوان (حساسیت بیشتر به سمیت؛ شروع با دوز کمتر)؛ نارسایی کلیوی یا کبدی خفیف تا متوسط (کاهش دوز و پایش نزدیک)؛ بیماری گوارشی فعال؛ و مصرف همزمان استاتین یا فیبرات (پایش CK ضروری). در بارداری بیمار مبتلا به FMF، با توجه به خطر آمیلوئیدوز در صورت قطع دارو، ادامه درمان معمولا زیرنظر متخصص توصیه میشود و شواهد فعلی افزایش قابلتوجه خطر تراتوژنیک را تأیید نمیکند؛ در نقرس، تصمیم باید فردی باشد. دادههای شیردهی نسبتا اطمینانبخشاند؛ پایش نوزاد توصیه میشود.
۵عوارض جانبی
شایعترین عارضه، اختلالات گوارشی است: اسهال، تهوع، استفراغ و کرامپ شکمی؛ این علائم معمولا وابسته به دوز هستند و اغلب نخستین نشانه مسمومیت زودرس بهشمار میروند. بروز اسهال در بیمار تحت درمان باید علامت هشدار تلقی شود، نه صرفا عارضهای قابل چشمپوشی.
میوپاتی و در موارد شدید رابدومیولیز از عوارض مهم مصرف مزمن هستند، بهویژه با مصرف همزمان استاتین/فیبرات یا نارسایی کلیوی؛ ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش CK از یافتههای کلیدی است. نوروپاتی محیطی و نورومیوپاتی نیز با مصرف طولانیمدت گزارش شدهاند.
مصرف مزمن میتواند به سرکوب مغز استخوان و سیتوپنی (لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، بهندرت آپلازی) بینجامد. ریزش موی برگشتپذیر و آزواسپرمی/الیگواسپرمی برگشتپذیر نیز گزارش شدهاند. هپاتوتوکسیسیته نادر است.
مسمومیت حاد کلشیسین اورژانس بالینی است: علائم گوارشی در ساعات نخست ظاهر میشوند، سپس سرکوب مغز استخوان (روزهای دوم تا هفتم) و در موارد شدید نارسایی چندعضوی و کولاپس قلبیعروقی رخ میدهد. حتی دوز نسبتا محدود در صورت تجمع میتواند کشنده باشد؛ پادزهر اختصاصی در دسترس بالینی روتین وجود ندارد و درمان بر پایه اقدامات حمایتی استوار است.
۶تداخلات دارویی مهم
مهمترین و پرمخاطرهترین تداخل دارویی کلشیسین، مصرف همزمان با مهارکنندههای قوی CYP3A4 یا P-gp است: کلاریترومایسین، اریترومایسین، کتوکونازول، ایتراکونازول و مهارکنندههای پروتئاز HIV (مانند ریتوناویر) غلظت پلاسمایی کلشیسین را بهشدت بالا میبرند؛ سیکلوسپورین از مسیر P-gp اثری مشابه دارد. این تداخل حتی با عملکرد طبیعی کلیه و کبد خطرناک است، اما در نارسایی کلیوی یا کبدی میتواند کشنده باشد، زیرا هر دو مسیر دفع دارو همزمان مختل میشود.
نکته بالینی: تجویز همزمان کلاریترومایسین یا سایر مهارکنندههای قوی CYP3A4 با کلشیسین در بیمار مبتلا به نارسایی کلیوی، حتی خفیف، از خطاهای رایج و بالقوه کشنده در تجویز است؛ در چنین بیمارانی کلشیسین باید قطع یا دوز آن بهشدت کاهش یابد و در صورت امکان آنتیبیوتیک جایگزین انتخاب شود.
مهارکنندههای متوسط CYP3A4/P-gp مانند وراپامیل، دیلتیازم و آمیودارون نیز غلظت کلشیسین را بالا میبرند و نیازمند کاهش دوز و پایشاند. مصرف همزمان استاتین یا فیبرات خطر میوپاتی/رابدومیولیز را افزایش میدهد و پایش CK را ایجاب میکند. القاکنندههای CYP3A4 مانند ریفامپین اثربخشی کلشیسین را کاهش میدهند و مصرف زیاد آب گریپفروت نیز باید محدود شود.
۷نکات بالینی و پایش
در مصرف مزمن (FMF، پیشگیری پریکاردیت) پایش دورهای CBC و عملکرد کلیوی/کبدی توصیه میشود؛ با علائم عضلانی یا مصرف همزمان استاتین، سنجش CK نیز مدنظر باشد. در حمله حاد نقرس، دوره کامل درمان نباید زودتر از سه روز تکرار شود، زیرا کلشیسین تجمع بافتی دارد و تکرار زودهنگام خطر مسمومیت را بالا میبرد.
در FMF، پایبندی به درمان حتی بدون علامت حیاتی است؛ هدف صرفا کنترل حمله نیست بلکه پیشگیری از آمیلوئیدوز AA و نارسایی کلیوی است و قطع خودسرانه دارو قابلقبول نیست. در تداوم حمله علیرغم دوز حداکثر قابلتحمل، افزودن بیولوژیک ضد IL-1 (آناکینرا یا کاناکینوماب) مدنظر قرار گیرد، نه افزایش بیرویه دوز.
در سالمندان و نارسایی کلیوی خفیف، آستانه کاهش دوز باید پایین باشد و از تجویز همزمان چند داروی مهارکننده CYP3A4/P-gp خودداری شود. پیش از شروع هر ماکرولید یا ضدقارچ آزولی در بیمار با مصرف مزمن کلشیسین، بازبینی تداخل و در صورت لزوم قطع موقت یا کاهش دوز ضروری است.